Il problema con le sperimentazioni cliniche di fase III
C'è stato un problema di vecchia data con tali studi clinici, tuttavia, di cui la FDA era a conoscenza da tempo ma incapace di risolvere. Sono appositamente progettati per impiegare criteri di inclusione ed esclusione rigorosi che possono escludere una parte sostanziale della popolazione. In altre parole, le persone su cui vengono studiati i farmaci non sono rappresentative delle persone che riceveranno effettivamente i farmaci una volta approvati.
In altre parole, gli studi clinici di fase III sono impilati a favore della ricerca di risultati positivi per il farmaco in studio.
Un nuovo studio pubblicato nell'ultimo numero di L'American Journal of Psychiatry di Wisniewski e colleghi (2009) ha deciso di mettere alla prova l'ipotesi esaminando i grandi dati generati dal progetto STAR * D sostenuto dal governo. "STAR * D è stato progettato con un'ampia inclusione e criteri di esclusione minimi per garantire il reclutamento di un campione rappresentativo di pazienti ambulatoriali depressi in cerca di trattamento che ricevono cure in contesti clinici tipici", hanno osservato i ricercatori.
I ricercatori hanno diviso i soggetti STAR * D in due gruppi: quelli che si sarebbero qualificati per una sperimentazione clinica di fase III (il "campione di efficacia") e quelli che non avrebbero:
STAR * D ha arruolato un totale di 4.041 partecipanti, 2.876 dei quali costituivano un campione analizzabile (con almeno una visita post-baseline e un punteggio di 14 o superiore su HAM-D). Di questi, 2.855 potrebbero essere classificati nel campione di efficacia (N = 635, 22,2%) o nel campione di non efficacia (N = 2.220, 77,8%)
Puoi vedere un fenomeno interessante già basato sulla classificazione dei ricercatori. Solo il 22,2% dei soggetti nello STAR * D si sarebbe qualificato per una sperimentazione clinica di fase III. La stragrande maggioranza dei soggetti non sarebbe qualificata, il che mette immediatamente in discussione la generalizzabilità e l'utilità dei dati che si applicherebbero solo al 22,2% della popolazione. (Ricerche precedenti hanno suggerito che questo numero potrebbe arrivare fino al 9 percento.)
Hanno anche scoperto che il campione di efficacia, rispetto al campione di non efficacia delle persone depresse, aveva:
- Durata della depressione più breve
- Tassi più bassi di precedenti tentativi di suicidio
- Tassi più bassi di storia familiare di abuso di sostanze
- Tassi più bassi di ansia e altri sintomi non depressivi
- È più probabile che venga visto in un contesto di cure specialistiche psichiatriche
- Meno probabilità di avere gravi effetti collaterali
- Meno probabilità di avere un evento avverso grave (psichiatrico o dovuto al farmaco)
Tutto ciò può facilmente spiegare l'osservazione della maggior parte dei medici secondo cui i farmaci raramente soddisfano le aspettative trovate e pubblicate nella ricerca peer-reviewed (il cosiddetto "gold standard"):
[Tutte le misurazioni dei risultati hanno mostrato differenze significative ma modeste tra i gruppi, con il campione di efficacia che ha, in media, risultati migliori. Queste differenze erano coerenti nella direzione e nell'entità dell'effetto quando esaminate separatamente in contesti di assistenza primaria e psichiatrica.
Date queste differenze tra i gruppi, il campione più piccolo di efficacia non è chiaramente rappresentativo della popolazione più inclusiva e in cerca di cure. Per deduzione, un campione di pazienti che soddisfa i criteri di inclusione per uno studio clinico di fase III non è rappresentativo dei pazienti depressi osservati nella pratica clinica tipica, e gli esiti dello studio di fase III possono essere più ottimistici dei risultati ottenuti nella pratica. [...]
A nostra conoscenza, l'attuale studio è il primo ad esaminare le differenze nei risultati del trattamento. In particolare, i tassi di risposta e remissione erano più poveri e i tempi di risposta e remissione erano più lunghi nei pazienti non idonei per studi di efficacia. Pertanto, gli attuali studi sull'efficacia suggeriscono un risultato più ottimistico di quanto sia probabile nella pratica, e la durata di un trattamento adeguato suggerito dai dati degli studi sull'efficacia potrebbe essere troppo breve.
Esiste un ovvio compromesso nell'apertura degli studi clinici di Fase III a un campione di pazienti più ampio e rappresentativo: i farmaci non soddisferanno la soglia di efficacia della FDA e pertanto non saranno approvati. Pertanto, a meno che la FDA non modifichi i requisiti di Fase III, è improbabile che questa situazione cambi da sola, indipendentemente, in qualunque momento presto, nonostante dati come questo che dimostrano che la ricerca è fondamentalmente difettosa.
Nella ricerca, il modo in cui scegli il tuo campione è un modo fondamentale per contribuire a modellare i tuoi risultati. I ricercatori lo sanno, ovviamente, e spesso sceglieranno criteri di inclusione o esclusione per il loro campione che porteranno alla maggiore probabilità che trovino significato nei loro dati. Una volta che sai cosa cercare nel campionamento (ad esempio, è un campione randomizzato o di convenienza? I criteri di inclusione / esclusione sono eccessivamente rigidi? È rappresentativo della popolazione e dei dati demografici?), Puoi dire molto sull'utilità effettiva e generalizzabilità dei risultati dello studio.
L'ultima ricerca continua una lunga serie di studi simili che ci danno un'idea del perché i farmaci raramente sembrano funzionare bene (o con il minor numero di effetti collaterali) come indicato dai loro studi clinici.
Quindi, se ti senti frustrato per il fatto che i tuoi farmaci antidepressivi o psichiatrici non funzionano così come pubblicizzati, questo potrebbe essere uno dei motivi per cui - non è così efficace nella popolazione generale come lo è sul campione selezionato studiato.
Riferimento:
Stephen R. Wisniewski, A. John Rush, Andrew A. Nierenberg, Bradley N. Gaynes, Diane Warden, James F. Luther, Patrick J. McGrath, Philip W. Lavori, Michael E. Thase, Maurizio Fava e Madhukar H. Trivedi. (2009). I risultati della sperimentazione di fase III dei farmaci antidepressivi possono essere generalizzati alla pratica clinica? Un rapporto STAR * D. Am J Psychiatry, 166 (5), 599-607.
