Come i farmaci per la schizofrenia seminano i semi della resistenza
Nello studio, riportato in linea sulla rivista Nature Neuroscience, gli scienziati hanno studiato le ragioni genetiche esterne (chiamate fattori epigenetici) che causano la resistenza al trattamento ai farmaci antipsicotici atipici.
L'uso di farmaci antipsicotici è lo standard di cura per la schizofrenia. I ricercatori della Mount Sinai School of Medicine riferiscono che il 30% delle persone con schizofrenia non risponde ai trattamenti attualmente disponibili.
I ricercatori hanno scoperto che, nel tempo, un enzima nel cervello dei pazienti schizofrenici, analizzato all'autopsia, inizia a compensare i cambiamenti chimici prolungati causati dagli antipsicotici, con conseguente riduzione dell'efficacia dei farmaci.
"Questi risultati sono rivoluzionari perché mostrano che la resistenza ai farmaci può essere causata dagli stessi farmaci prescritti per il trattamento della schizofrenia, se somministrati cronicamente", ha detto Javier Gonzalez-Maeso, Ph.D., ricercatore capo dello studio.
I ricercatori hanno scoperto che un enzima chiamato HDAC2 era altamente espresso nel cervello di topi trattati cronicamente con farmaci antipsicotici, con conseguente minore espressione del recettore chiamato mGlu2 e una ricorrenza dei sintomi psicotici. Una scoperta simile è stata osservata nel cervello post-mortem di pazienti schizofrenici.
In risposta, il team di ricerca ha somministrato una sostanza chimica chiamata acido idrossamico suberoilanilide (SAHA), che inibisce l'intera famiglia di HDAC. Questo trattamento ha impedito l'effetto dannoso dell'antipsicotico chiamato clozapina sull'espressione di mGlu2 e ha anche migliorato gli effetti terapeutici degli antipsicotici atipici nei modelli murini.
Precedenti ricerche condotte dal team hanno dimostrato che il trattamento cronico con l'antipsicotico clozapina causa la repressione dell'espressione di mGlu2 nella corteccia frontale dei topi, un'area del cervello chiave per la cognizione e la percezione.
I ricercatori hanno ipotizzato che questo effetto della clozapina su mGlu2 possa svolgere un ruolo cruciale nel limitare gli effetti terapeutici dei farmaci antipsicotici.
"In precedenza avevamo scoperto che la somministrazione cronica di farmaci antipsicotici provoca cambiamenti biochimici nel cervello che possono limitare gli effetti terapeutici di questi farmaci", ha detto Gonzalez-Maeso. "Volevamo identificare il meccanismo molecolare responsabile di questo cambiamento biochimico ed esplorarlo come un nuovo obiettivo per nuovi farmaci che aumentano l'efficacia terapeutica dei farmaci antipsicotici".
Mitsumasa Kurita, Ph.D., borsista post-dottorato al Monte Sinai e autore principale dello studio, ha dichiarato: "Abbiamo scoperto che i farmaci antipsicotici atipici innescano un aumento di HDAC2 nella corteccia frontale degli individui con schizofrenia, che quindi riduce la presenza di mGlu2 e quindi limita l'efficacia di questi farmaci. "
Come risultato di questi risultati, il team di Gonzalez-Maeso sta ora sviluppando composti che inibiscono specificamente l'HDAC2 come trattamenti aggiuntivi agli antipsicotici.
Fonte: The Mount Sinai Hospital / Mount Sinai School of Medicine
