Farmaco secolare dimostrato per migliorare i sintomi dell'autismo a breve termine

Un piccolo studio clinico randomizzato ha scoperto un farmaco vecchio di un secolo chiamato suramin ha fornito miglioramenti a breve termine nei sintomi principali dell'autismo.

I ricercatori della University of California San Diego School of Medicine affermano che il farmaco è stato originariamente sviluppato per trattare la malattia del sonno africana e la cecità causate da parassiti all'inizio del 20 ° secolo.

Il primo autore Robert K. Naviaux, MD, Ph.D., professore di medicina, pediatria e patologia presso la UC San Diego School of Medicine e colleghi ha eseguito il nuovo studio sulla sicurezza in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto 10 ragazzi, di età compresa tra 5 e 14 anni anni, tutti con diagnosi di disturbo dello spettro autistico (ASD).

L'ASD comprende un gruppo di disturbi dello sviluppo, spesso caratterizzati da difficoltà di comunicazione e linguaggio, comportamenti ripetitivi e incapacità di socializzare. I Centers for Disease Control and Prevention stimano che l'ASD si manifesti in 1 bambino su 68, con la condizione 4 volte più comune nei ragazzi rispetto alle ragazze.

L'ASD non ha una singola causa nota, ma può coinvolgere sia problemi genetici che fattori ambientali, come infezioni virali, inquinanti o complicazioni durante la gravidanza. Uno degli obiettivi dello studio era testare l'ipotesi del pericolo cellulare come possibile teoria unificante che contribuisce allo sviluppo dell'ASD.

Nello studio, pubblicato su Annali di neurologia clinica e traslazionale, cinque dei 10 ragazzi hanno ricevuto una singola infusione endovenosa di suramina. Gli altri cinque ragazzi hanno ricevuto un placebo.

Lo studio ha fatto seguito a test precedenti in un modello murino di autismo in cui una singola dose di suramin ha temporaneamente invertito i sintomi del disturbo neurologico.

I risultati negli esseri umani sono stati ugualmente notevoli, sebbene lo scopo dello studio fosse fondamentalmente quello di testare la teoria sottostante dei ricercatori su una causa unificante per l'autismo e di valutare la sicurezza del suramin.

Attualmente, il suramin non è un trattamento approvato per l'ASD. In effetti, non ci sono farmaci approvati per trattare i sintomi principali dell'ASD.

Tutti e cinque i ragazzi che hanno ricevuto l'infusione di suramina hanno mostrato miglioramenti nel linguaggio e nel comportamento sociale, comportamenti limitati o ripetitivi e capacità di coping.

La valutazione dei miglioramenti si è basata su esami osservazionali e interviste utilizzando test e questionari standardizzati, come l'Autism Diagnostic Observation Schedule, 2a edizione (ADOS-2), l'Espressive One Word Picture Vocabulary Testing (EOWPWT), l'Aberrant Behaviour Checklist (ABC) , l'Autism Treatment Evaluation Checklist (ATEC), il Repetitive Behavior Questionnaire (RBQ) e il questionario Clinical Global Impression (CGI).

Per ridurre al minimo l'errata interpretazione delle variazioni naturali quotidiane dei sintomi, ai genitori è stato chiesto di contrassegnare un sintomo come modificato nel CGI di 6 settimane solo se il sintomo durava per almeno una settimana. I ricercatori hanno scoperto che i punteggi ADOS-2 erano migliorati nel gruppo di trattamento con suramin a sei settimane, ma non nel gruppo placebo.

In particolare, i punteggi ADOS-2 sono migliorati di -1,6 punti nel gruppo suramin, ma non sono cambiati nel placebo. I bambini che hanno un punteggio di 6 o inferiore in ADOS-2 possono avere sintomi più lievi ma non soddisfano più i criteri diagnostici formali per ASD.

Un punteggio da 7 a 8 indica che il bambino è nello spettro autistico. Nove e sopra classifica il bambino come autistico.

Il trattamento con suramin è stato anche associato a miglioramenti nelle misurazioni ABC, ATEC e CGI, ma non RBQ. I comportamenti più cambiati, hanno detto gli autori, erano la comunicazione sociale e il gioco, la parola e il linguaggio, la calma e la concentrazione, i comportamenti ripetitivi e le capacità di coping.

Le famiglie partecipanti hanno anche riportato benefici tra i bambini che hanno ricevuto suramin. "Abbiamo visto miglioramenti in nostro figlio dopo il suramin che non abbiamo mai visto prima", ha detto il genitore di un 14enne che non aveva pronunciato una frase completa in 12 anni.

“Entro un'ora dall'infusione, ha iniziato a stabilire un maggiore contatto visivo con il medico e gli infermieri presenti nella stanza. C'era una nuova calma a volte, ma anche più emozione altre volte. Ha iniziato a mostrare interesse per il gioco a nascondino con suo fratello di 16 anni. Ha iniziato a esercitarsi a produrre nuovi suoni in casa. Ha iniziato a cercare di più suo padre.

"Abbiamo provato ogni nuovo trattamento là fuori per oltre 10 anni. Niente si è avvicinato a tutti i cambiamenti nel linguaggio e nell'interazione sociale e ai nuovi interessi che abbiamo visto dopo il suramin. Abbiamo visto nostro figlio avanzare di quasi tre anni nello sviluppo in sole sei settimane ".

Naviaux, che è co-direttore del Mitochondrial and Metabolic Disease Center presso l'UC San Diego, ritiene che l'ASD - e molte altre condizioni croniche, tra cui la sindrome da stanchezza cronica e alcuni disturbi autoimmuni - siano causati da disfunzione metabolica o comunicazione alterata tra le cellule nel cervello, intestino e sistema immunitario.

In particolare, questa disfunzione è causata dalla persistenza anormale della risposta al pericolo delle cellule (CDR), una reazione cellulare naturale e universale a lesioni o stress.

"Lo scopo del CDR è quello di aiutare a proteggere la cellula e avviare il processo di guarigione", ha detto Naviaux, facendo sì che la cellula indurisca le sue membrane, interrompa l'interazione con i vicini e si ritiri in se stessa fino a quando il pericolo non è passato.

"Ma a volte CDR si blocca", ha detto Naviaux.

“Questo impedisce il completamento del ciclo di guarigione naturale e può alterare in modo permanente il modo in cui la cellula risponde al mondo. Quando ciò accade, le cellule si comportano come se fossero ancora ferite o in pericolo imminente, anche se la causa originale della ferita o della minaccia è passata. "

A livello molecolare, l'omeostasi o l'equilibrio cellulare viene alterato, creando una risposta cellulare anormale che porta a malattie croniche. "Quando questo accade durante lo sviluppo della prima infanzia", ​​ha detto Naviaux, "provoca l'autismo e molti altri disturbi cronici dell'infanzia".

Suramin agisce inibendo la funzione di segnalazione dell'adenosina trifosfato (ATP), un nucleotide o piccola molecola prodotta dai mitocondri cellulari e rilasciata dalla cellula come segnale di pericolo. Quando la CDR è attivata, l'effetto dell'ATP extracellulare è simile a una sirena di avvertimento che non si ferma mai.

La suramina inibisce il legame dell'ATP e di molecole simili ai recettori purinergici chiave, secondo Naviaux. Silenzia la sirena, "segnalando che la guerra cellulare è finita, il pericolo è passato e le cellule possono tornare a lavori" in tempo di pace "come il normale sviluppo neurologico, la crescita e la guarigione.

"Ci sono prove, raccolte negli ultimi 10-15 anni, che i bambini con ASD possono mostrare stress ossidativo, un risultato della risposta al pericolo delle cellule", ha detto Pat Levitt, Ph.D., Simms / Mann Chair in Developmental Neurogenetics at Children's Ospedale di Los Angeles e WM Keck Provost Professor in Neurogenetics presso la Keck School of Medicine della University of Southern California.

"Questo può influire sul funzionamento dei neuroni e dei circuiti", ha detto. "Perché questo imporrebbe problemi a determinati circuiti che mediano comportamenti specifici, come la comunicazione sociale, non è chiaro, ma questo è il motivo per cui capire come il rischio genetico e i fattori ambientali si combinano per aumentare il rischio di disturbo dello spettro autistico è importante."

Levitt non è stato coinvolto nello studio.

"Abbiamo avuto quattro bambini non verbali nello studio", ha detto Naviaux, "due di 6 anni e due di 14 anni. Il bambino di sei e il quattordicenne che hanno ricevuto il suramin hanno pronunciato le prime condanne della loro vita circa una settimana dopo la singola infusione di suramin. Questo non è accaduto in nessuno dei bambini a cui era stato somministrato il placebo ".

Inoltre, ha affermato Naviaux, “durante il periodo in cui i bambini erano in suramin, i benefici di tutte le loro terapie abituali e dei programmi di arricchimento sono aumentati notevolmente.

Una volta che suramin ha rimosso gli ostacoli allo sviluppo, il beneficio della logopedia, della terapia occupazionale, dell'analisi comportamentale applicata e persino del gioco con altri bambini durante la ricreazione a scuola è salito alle stelle. Suramin era sinergico con le loro altre terapie ".

Naviaux e colleghi non credono che la CDR sia la causa dell'ASD, ma piuttosto un fattore precipitante che si combina con altri elementi, come la genetica o le tossine ambientali. E il suramin, in questa fase, non è la risposta definitiva.

A differenza del trattamento per la malattia del sonno africana, che comporta dosi multiple e più elevate di suramin per un periodo di tempo e spesso si traduce in una serie di effetti collaterali negativi che vanno da nausea e diarrea a bassa pressione sanguigna e problemi renali, i ricercatori hanno detto che la singola dose bassa di suramin utilizzato nello studio ASD non ha prodotto effetti collaterali gravi oltre a un'eruzione cutanea passeggera.

Ma il beneficio terapeutico del suramin era temporaneo: i miglioramenti nelle funzioni cognitive e nei comportamenti dei ragazzi trattati raggiungevano il picco e poi gradualmente svanivano dopo diverse settimane quando la singola dose di suramin si esauriva.

Naviaux ritiene che il risultato principale dello studio sia che indica una via da seguire, che il suramin dovrebbe essere testato in coorti più grandi e diversificate di persone con ASD.

"Questo lavoro è nuovo e questo tipo di sperimentazione clinica è costoso", ha detto. “Non avevamo fondi sufficienti per fare uno studio più ampio. E anche con i fondi che siamo stati in grado di raccogliere, abbiamo dovuto indebitarci per $ 500.000 per completare il processo ".

Prove più grandi e più lunghe includerebbero dosi multiple di suramin per periodi di tempo più lunghi, consentendo ai ricercatori di mappare se i miglioramenti continuano o se compaiono effetti collaterali non comuni quando il numero dei partecipanti è maggiore.

Andrew W. Zimmerman, MD, professore clinico di pediatria e neurologia presso l'UMass Memorial Medical Center che non è stato coinvolto nello studio suramin ma sta conducendo ricerche simili, ha descritto i risultati dello studio come "molto incoraggianti per il campo dell'autismo, non solo per gli effetti positivi del suramin per i bambini che hanno ricevuto il farmaco, ma anche per la conferma dell'importante "risposta al pericolo cellulare".

“Come sottolineano gli autori, molte varianti genetiche sono state trovate nell'ASD, ma poche hanno portato a trattamenti specifici. Il CDR include una serie di vie metaboliche che possono essere influenzate da una serie di mutazioni genetiche o da fattori ambientali che hanno effetti epigeneticamente - oltre i geni stessi ".

La Food and Drug Administration non ha approvato il suramin per alcun uso terapeutico negli Stati Uniti. Non è disponibile in commercio.

Naviaux ha osservato che nuovi studi potrebbero dimostrare che il suramin non è un trattamento efficace per l'ASD. I suoi benefici potrebbero rivelarsi troppo limitati a lungo termine, ha detto, o potrebbe sorgere un problema di sicurezza inaccettabile.

Ma "anche se il suramin stesso non è il miglior farmaco antiurinergico per l'autismo, i nostri studi hanno aiutato a tracciare la strada per lo sviluppo di nuovi farmaci antiurinergici che potrebbero essere anche migliori", ha detto Naviaux. “Prima del nostro lavoro, nessuno sapeva che le anomalie dei segnali purinergici facessero parte dell'autismo. Ora lo sappiamo e nuovi farmaci possono essere sviluppati in modo razionale e sistematico ".

Levitt alla USC ha accettato. “Lo studio pilota suramin è troppo piccolo da cui trarre conclusioni specifiche sul trattamento, ma non c'è dubbio che lo studio pilota riporta risultati positivi per tutti e cinque i bambini che hanno ricevuto il farmaco.

I risultati forniscono una forte motivazione per lo sviluppo di uno studio più ampio in grado di sondare i miglioramenti funzionali nei bambini in modo più approfondito ".

Fonte: University of California - San Diego / EurekAlert

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