Scoperta potenziale causa di demenza associata all'HIV

I ricercatori potrebbero aver risolto il mistero del motivo per cui alcuni pazienti con infezione da HIV, che stanno utilizzando la terapia antiretrovirale e non mostrano segni di AIDS, sviluppano una grave depressione e problemi con la memoria, l'apprendimento e la funzione motoria.

I ricercatori del Georgetown University Medical Center affermano che i risultati potrebbero alla fine portare a una soluzione terapeutica non solo per questi pazienti, ma anche per altri che soffrono di disturbi cerebrali che sembrano svilupparsi allo stesso modo, anche negli anziani.

"Riteniamo di aver scoperto un meccanismo generale di declino neuronale che spiega persino cosa accade in alcune persone anziane", afferma il ricercatore capo dello studio, Italo Mocchetti, Ph.D.

"I pazienti con infezione da HIV che sviluppano questa sindrome sono generalmente piuttosto giovani, ma il loro cervello si comporta da vecchio".

Il team di ricerca ha scoperto che anche se l'HIV non infetta i neuroni, cerca di impedire al cervello di produrre un fattore di crescita proteico.

Questo fattore di crescita è chiamato maturo fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF maturo) - che agisce come "cibo" per i neuroni cerebrali. Il ridotto BDNF maturo provoca l'accorciamento degli assoni e dei loro rami che i neuroni usano per connettersi tra loro.

Quando perdono questa comunicazione, i neuroni muoiono.

"La perdita di neuroni e delle loro connessioni è profonda in questi pazienti", dice Mocchetti.

La demenza associata all'HIV si verifica nel 2-3% dei pazienti con infezione da HIV che utilizzano terapie retrovirali, tutti che sembrano essere altrimenti sani e nel 30% dei pazienti HIV positivi che non assumono farmaci.

Mocchetti ha affermato di credere che l'HIV interrompa la produzione di BDNF maturo perché la proteina interferisce con la capacità del virus di attaccare altre cellule cerebrali. Lo fa attraverso la proteina dell'involucro gp120 che sporge dal guscio virale, la stessa proteina che si aggancia ai macrofagi del cervello e alle cellule microgliali per infettarli.

"In esperimenti precedenti, quando abbiamo scaricato gp120 in colture di tessuti neuronali, c'era una perdita dal 30 al 40% di neuroni durante la notte. Ciò rende gp120 una notevole neurotossina. "

Questo studio è il prodotto di anni di lavoro, secondo Mocchetti, iniziato quando lui e i suoi colleghi hanno ricevuto una sovvenzione dal National Institutes on Drug Abuse per determinare se ci fosse una connessione tra l'uso di cocaina e morfina e demenza.

Hanno scoperto che era il virus responsabile della demenza, non i farmaci, e così hanno iniziato a scoprire come il virus stava alterando la funzione neuronale.

La loro svolta scientifica è arrivata quando sono state in grado di studiare il sangue di 130 donne che sono state arruolate nello studio nazionale sull'HIV delle donne di 17 anni. In una scoperta, Mocchetti e colleghi hanno scoperto che quando c'era meno BDNF nel sangue, i pazienti erano a rischio di sviluppare anomalie cerebrali.

In questo ultimo studio, Mocchetti, Alessia Bachis, Ph.D. e i loro colleghi hanno studiato il cervello di pazienti sieropositivi che erano morti e che avevano sviluppato demenza associata all'HIV. Hanno anche scoperto che i neuroni si erano ridotti e che il BDNF maturo era sostanzialmente diminuito.

Lui ei suoi colleghi hanno quindi elaborato il meccanismo responsabile di questa distruzione dei neuroni.

Normalmente, i neuroni rilasciano una forma lunga di BDNF nota come proBDNF, quindi alcuni enzimi, tra cui uno chiamato furin, scindono proBDNF per produrre BDNF maturo, che quindi nutre i neuroni cerebrali. Quando non tagliato, proBDNF è tossico, portando alla "semplificazione sinaptica" o all'accorciamento degli assoni. Lo fa legandosi a un recettore, p75NTR, che contiene un dominio di morte.

"L'HIV interferisce con il normale processo di scissione del proBDNF, con il risultato che i neuroni secernono principalmente una forma tossica di BDNF", ha detto Mocchetti.

Lo stesso squilibrio tra BDNF maturo e proBDNF si verifica con l'avanzare dell'età, anche se nessuno sa come ciò avvenga, ha osservato.

"È noto anche il legame tra depressione e mancanza di BDNF maturo, così come il collegamento a problemi di apprendimento e memoria", ha detto. "Ecco perché dico che la demenza associata all'HIV assomiglia al cervello che invecchia."

È stato anche suggerito che la perdita di BDNF maturo sia un fattore di rischio nelle malattie croniche come il morbo di Parkinson e di Huntington, afferma Mocchetti.

I risultati suggeriscono un possibile intervento terapeutico, ha aggiunto. "Un modo sarebbe quello di utilizzare una piccola molecola per bloccare il recettore p75NTR che proBDNF utilizza per uccidere i neuroni", ha detto. “Una piccola molecola come quella potrebbe attraversare la barriera emato-encefalica. Se questo funziona nella demenza da HIV, potrebbe funzionare anche in altri problemi cerebrali causati da proBDNF, come l'invecchiamento ".

Lo studio è stato pubblicato nel Journal of Neuroscience.

Fonte: Georgetown University Medical Center