Utilizzo della ricerca sulle cellule della pelle per sondare la base cellulare dell'autismo
I neuroscienziati della Stanford University School of Medicine hanno studiato le cellule di pazienti con sindrome di Timothy, una rara condizione genetica associata a una delle forme più penetranti di autismo: in altre parole, la maggior parte delle persone con la mutazione della sindrome di Timothy ha l'autismo come sintomo, tra altri problemi.
L'autismo è uno spettro di disturbi dello sviluppo di ridotta interazione sociale e verbale. Sfortunatamente, la scienza medica non ha sviluppato un metodo per trattare le cause alla base dell'autismo. Di conseguenza, capire cosa va storto nello sviluppo del cervello autistico è un'area di considerevole indagine.
In questo studio, gli scienziati ipotizzano che l'autismo nei pazienti con sindrome di Timoteo sia causato da una mutazione genetica che interferisce con la comunicazione delle cellule nervose.
In particolare, gli scienziati ritengono che la mutazione genetica renda i canali del calcio nelle membrane dei neuroni difettosi, interferendo con il modo in cui questi neuroni comunicano e si sviluppano.
Il flusso di calcio nei neuroni consente loro di attivarsi e il modo in cui viene regolato il flusso di calcio è un fattore fondamentale nel funzionamento del nostro cervello.
I ricercatori hanno anche scoperto che le cellule cerebrali cresciute da individui con sindrome di Timoteo hanno prodotto un minor numero di cellule che collegano entrambe le metà del cervello, nonché una sovrapproduzione di due dei messaggeri chimici del cervello, dopamina e norepinefrina. Inoltre, hanno scoperto di poter invertire questi effetti bloccando chimicamente i canali difettosi.
Sergiu Pasca, M.D., e Ricardo Dolmetsch, Ph.D., hanno condotto lo studio, pubblicato online su Medicina della natura.
Secondo i ricercatori, le lacune nella nostra comprensione delle cause dei disturbi psichiatrici come l'autismo li hanno resi difficili da trattare. Naturalmente, la ricerca sull'autismo e altre malattie psichiatriche e neurologiche è limitata dall'incapacità di campionare e sperimentare sui tessuti cerebrali viventi.
Per affrontare questo problema, Dolmetsch ei suoi colleghi hanno utilizzato un nuovo approccio che coinvolge quelle che sono note come cellule staminali pluripotenti indotte o cellule iPS.
"Abbiamo sviluppato un modo per prendere le cellule della pelle dagli esseri umani con la sindrome di Timothy e convertirle in cellule staminali, quindi convertire quelle cellule staminali in neuroni", ha detto Dolmetsch. Gli scienziati hanno sviluppato queste cellule iPS come grumi fluttuanti in una soluzione ricca di nutrienti, trasferendoli successivamente alle piastre di coltura tissutale.
Nel mezzo, alcune delle piastre hanno sviluppato sfere tridimensionali simili a un cervello le cui cellule sono successivamente migrate verso l'esterno e maturate in neuroni.
Questi neuroni formavano tre strati distinti, una buona prima approssimazione del tessuto vivente nel cervello. Visualizzando questi neuroni al microscopio e quantificando la loro espressione genica, gli scienziati sono stati in grado di caratterizzare a livello cellulare le anomalie che possono essere associate all'autismo.
I neuroni cresciuti dalle cellule iPS della sindrome di Timoteo hanno mostrato picchi più grandi del normale nei livelli di calcio, suggerendo che i canali del calcio hanno perso la loro capacità di spegnersi. Ciò ha provocato cambiamenti radicali nella segnalazione neuronale, riconfigurando il modo in cui i geni sono stati espressi.
La scoperta rafforza l'idea che l'autismo derivi da difetti nella connettività cerebrale.
Pasca e Dolmetsch hanno avuto un momento "aha" quando si sono resi conto che i neuroni cresciuti dalle cellule della sindrome di Timothy stavano rendendo troppo l'enzima più critico per la produzione di dopamina e norepinefrina, che svolgono un ruolo importante nell'elaborazione sensoriale e nel comportamento sociale. La realizzazione può offrire importanti indizi su ciò che causa i problemi visti nell'autismo.
Per determinare se l'aumento dell'enzima fosse reversibile, gli scienziati hanno trattato i neuroni con una sostanza chimica che blocca i canali del calcio difettosi, chiamata roscovitina.
Hanno visto una riduzione di quasi il 70% della percentuale di cellule che producono l'enzima, confermando che il canale del calcio difettoso era il colpevole della produzione di troppa dopamina e norepinefrina. Tale reversibilità suggerisce che alcune anomalie cellulari nell'autismo possono essere curabili.
Dolmetsch ha avvertito, tuttavia, che la roscovitina non è attualmente approvata per l'uso negli esseri umani e non è mai stata testata sui bambini. Sebbene sia attualmente in fase di sperimentazione clinica per il cancro del polmone, secondo quanto riferito provoca nausea e altri effetti collaterali.
"Gli effetti collaterali riportati sono probabilmente dovuti al fatto che, oltre a prendere di mira il canale che è mutato nell'autismo, la roscovitina inibisce anche le chinasi necessarie per la proliferazione cellulare", ha detto. "Pensiamo che la roscovitina sia un buon punto di partenza, ma probabilmente deve essere ottimizzata prima che sia utile per l'autismo".
Nel frattempo, lo studio rappresenta un risultato importante con il suo successo nello sviluppo di una tecnica per ricreare il modo in cui i neuroni degli individui con sindrome di Timothy si sviluppano in un ambiente di laboratorio. È la prima volta che è stato possibile studiare il disturbo nelle cellule umane piuttosto che nelle cellule dei topi, quindi rappresenta un modello clinico migliore, ha detto Dolmetsch.
"Questi risultati potrebbero portare a uno strumento di ricerca molto potente", ha detto. "È una malattia psichiatrica umana in una capsula di Petri."
Fonte: Stanford University Medical Center
