I grovigli di proteine tau possono prevedere i siti di degenerazione cerebrale nell'Alzheimer
Secondo un nuovo studio, l'imaging cerebrale dei "grovigli" di proteine tau prevede la posizione della futura atrofia cerebrale nei pazienti di Alzheimer con un anno o più di anticipo.
Al contrario, la posizione delle "placche" amiloidi, che sono state al centro della ricerca e dello sviluppo di farmaci per l'Alzheimer per decenni, si è rivelata di scarsa utilità nel prevedere come il danno si sarebbe sviluppato con il progredire della malattia, secondo gli scienziati dell'Università di California San Francisco Memory and Aging Center.
I risultati supportano il crescente riconoscimento che la tau guida la degenerazione cerebrale nella malattia di Alzheimer più direttamente della proteina amiloide, secondo i ricercatori.
Dimostra anche il potenziale della tecnologia di imaging cerebrale di tomografia a emissione di positroni (PET) basata su tau recentemente sviluppata per accelerare gli studi clinici di Alzheimer e migliorare la cura personalizzata del paziente, dicono.
"La corrispondenza tra la diffusione della tau e ciò che è accaduto al cervello nell'anno successivo è stata davvero sorprendente", ha affermato il neurologo Gil Rabinovici, MD, Edward Fein e Pearl Landrith Distinguished Professor in Memory and Aging, leader del programma di imaging PET presso l'UCSF Memory and Aging Center e autore senior dell'articolo.
“L'imaging Tau PET ha previsto non solo quanta atrofia avremmo visto, ma anche dove sarebbe avvenuta. Queste previsioni erano molto più potenti di qualsiasi cosa siamo stati in grado di fare con altri strumenti di imaging e si aggiungono all'evidenza che la tau è uno dei principali driver della malattia ".
I ricercatori dell'Alzheimer hanno dibattuto a lungo sull'importanza relativa delle placche amiloidi e dei grovigli di tau, due tipi di cluster di proteine mal ripiegati osservati negli studi post-mortem sul cervello dei pazienti, identificati per la prima volta dal ricercatore tedesco Dr. Alois Alzheimer all'inizio del XX secolo. Per decenni, il "campo dell'amiloide" ha dominato, portando a molteplici sforzi di alto profilo per rallentare l'Alzheimer con farmaci mirati all'amiloide, tutti con risultati deludenti o contrastanti.
Molti ricercatori stanno ora dando una seconda occhiata alla proteina tau, una volta liquidata come una semplice "pietra tombale" che contrassegna le cellule morenti, e indagando se la tau possa, in effetti, essere un importante fattore biologico della malattia.
A differenza dell'amiloide, che si accumula ampiamente nel cervello, a volte anche nelle persone senza sintomi, le autopsie dei malati di Alzheimer hanno rivelato che la tau è concentrata esattamente dove l'atrofia cerebrale è più grave e in luoghi che aiutano a spiegare le differenze nei sintomi dei pazienti, come nelle aree legate alla lingua rispetto alle regioni legate alla memoria.
"Nessuno dubita che l'amiloide abbia un ruolo nella malattia di Alzheimer, ma sempre più scoperte sulla tau stanno iniziando a cambiare il modo in cui le persone pensano a ciò che sta effettivamente guidando la malattia", ha spiegato Renaud La Joie, Ph.D., un ricercatore post-dottorato di Rabinovici In Vivo Molecular Neuroimaging Lab e autore principale del nuovo studio. “Tuttavia, solo guardando il tessuto cerebrale post-mortem, è stato difficile dimostrare che i grovigli di tau causano la degenerazione cerebrale e non il contrario.
"Uno degli obiettivi chiave del nostro gruppo è stato quello di sviluppare strumenti di imaging cerebrale non invasivi che ci permettano di vedere se la posizione dell'accumulo di tau nelle prime fasi della malattia predice una successiva degenerazione cerebrale".
Nonostante i primi dubbi sul fatto che la tau potrebbe essere impossibile da misurare nel cervello vivente, gli scienziati hanno recentemente sviluppato una molecola iniettabile chiamata flortaucipir - attualmente in esame dalla FDA - che si lega alla tau mal ripiegata nel cervello ed emette un lieve segnale radioattivo che può essere captato da scansioni PET.
Per lo studio, La Joie ha reclutato 32 partecipanti con malattia di Alzheimer in stadio clinico iniziale attraverso l'UCSF Memory and Aging Center, che hanno tutti ricevuto scansioni PET utilizzando due diversi traccianti per misurare i livelli di proteina amiloide e proteina tau nel loro cervello. I partecipanti hanno anche ricevuto scansioni MRI per misurare l'integrità strutturale del loro cervello, sia all'inizio dello studio, sia nuovamente durante le visite di follow-up uno o due anni dopo.
I ricercatori hanno scoperto che i livelli complessivi di tau nel cervello dei partecipanti all'inizio dello studio predicevano quanta degenerazione si sarebbe verificata al momento della loro visita di follow-up, in media 15 mesi dopo. I modelli di accumulo di tau hanno predetto la successiva atrofia nelle stesse posizioni con una precisione superiore al 40%, secondo i risultati dello studio. Al contrario, le scansioni PET dell'amiloide di base hanno predetto correttamente solo il 3% della futura degenerazione cerebrale, hanno scoperto i ricercatori.
"Vedere che l'accumulo di tau predice dove si verificherà la degenerazione supporta la nostra ipotesi che la tau sia un fattore chiave della neurodegenerazione nella malattia di Alzheimer", ha detto La Joie.
Le scansioni PET hanno rivelato che i partecipanti allo studio più giovani avevano livelli complessivi più elevati di tau nel cervello, nonché un legame più forte tra la tau di base e la successiva atrofia cerebrale, rispetto ai partecipanti più anziani. Ciò suggerisce che altri fattori, probabilmente altre proteine anormali o lesioni vascolari, possono svolgere un ruolo più importante nell'Alzheimer ad esordio tardivo, dicono i ricercatori.
I risultati aumentano la speranza che i farmaci mirati alla tau attualmente in fase di studio possano fornire benefici clinici ai pazienti bloccando questo fattore chiave della neurodegenerazione nella malattia. Allo stesso tempo, la capacità di utilizzare la PET tau per prevedere la successiva degenerazione cerebrale potrebbe consentire una cura della demenza più personalizzata e accelerare gli studi clinici in corso, secondo i ricercatori.
"Una delle prime cose che le persone vogliono sapere quando sentono una diagnosi di malattia di Alzheimer è semplicemente cosa riserva il futuro per se stessi o per i loro cari. Sarà un lungo sbiadimento della memoria o un rapido declino nella demenza? Per quanto tempo il paziente potrà vivere in modo indipendente? Perderanno la capacità di parlare o di andare in giro da soli? Queste sono domande a cui al momento non possiamo rispondere, se non nei termini più generali ", ha detto Rabinovici. "Ora, per la prima volta, questo strumento potrebbe permetterci di dare ai pazienti un'idea di cosa aspettarsi rivelando il processo biologico alla base della loro malattia."
I ricercatori hanno affermato di anticipare anche che la capacità di prevedere la futura atrofia cerebrale basata sull'imaging PET tau consentirà agli studi clinici di Alzheimer di valutare rapidamente se un trattamento sperimentale può alterare la traiettoria specifica prevista per un singolo paziente, cosa attualmente impossibile a causa dell'ampia variabilità nel modo in cui la malattia progredisce da individuo a individuo.Tali intuizioni potrebbero rendere possibile regolare i dosaggi o passare a un diverso composto sperimentale se il primo trattamento non influenza i livelli di tau o altera la traiettoria prevista di atrofia cerebrale di un paziente, spiegano.
"Tau PET potrebbe essere uno strumento di medicina di precisione estremamente prezioso per i futuri studi clinici", ha detto Rabinovici. "La capacità di monitorare in modo sensibile l'accumulo di tau nei pazienti in vita consentirebbe per la prima volta ai ricercatori clinici di cercare trattamenti in grado di rallentare o addirittura prevenire il modello specifico di atrofia cerebrale previsto per ciascun paziente".
Lo studio è stato pubblicato in Medicina traslazionale scientifica.
Fonte: Università della California, San Francisco (UCSF)
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