Potenziale bersaglio individuato per il trattamento della demenza frontotemporale

La demenza frontotemporale, innescata dalla morte cellulare nella parte anteriore e laterale del cervello, rappresenta circa un quarto di tutti i casi di demenza ad esordio precoce. Tipicamente colpisce individui di età compresa tra i 40 e i 64 anni e può portare a cambiamenti significativi nella personalità e nel comportamento di una persona, inclusa la perdita della capacità di comunicare.

Ora, gli scienziati dell'Università della California, Los Angeles (UCLA) hanno scoperto che un certo percorso di segnalazione gioca un ruolo chiave nel disturbo cerebrale e può offrire un potenziale bersaglio per il trattamento.

"Esiste una storia familiare per quasi la metà dei pazienti con demenza frontotemporale che vediamo, il che suggerisce una componente genetica per la malattia", ha detto il dottor Daniel Geschwind, professore di neurologia presso la David Geffen School of Medicine dell'UCLA e professore di psichiatria presso il Semel Institute for Neuroscience and Human Behavior presso UCLA.

"Il nostro obiettivo era quello di rivelare ciò che accade a livello molecolare che causa la morte dei neuroni che porta a questa malattia devastante", ha detto Geschwind, che detiene anche la Gordon e Virginia MacDonald Distinguished Chair in Human Genetics.

Precedenti studi hanno collegato la demenza frontotemporale con una mutazione nel gene della granulina, una proteina che regola la crescita e la sopravvivenza delle cellule. La ricerca ha rivelato che la mutazione genetica riduce della metà i livelli di granulina.

"Fino ad ora, si sapeva poco sulla funzione della granulina nel cervello", ha detto Geschwind. "Volevamo esplorare se una carenza di granulina dà il via alla morte cellulare che precede la demenza. Stavamo anche cercando risposte protettive naturali che potessimo mirare ad alleviare i sintomi della malattia ".

Geschwind e il suo team hanno studiato il ruolo della granulina su tre fronti: nella coltura cellulare, in un modello murino di knockout genico e nel tessuto cerebrale di individui deceduti con demenza.

"La morte cellulare è facile da osservare nel tessuto cerebrale rimosso dai pazienti dopo la loro morte", ha detto Geschwind. "Abbiamo perseguito altri due approcci per determinare il meccanismo alla base della sopravvivenza delle cellule cerebrali e scoprire quanto precocemente si manifesta nella malattia".

I ricercatori hanno lavorato a un'analisi genetica dei neuroni carenti di granuline ottenuti da cellule staminali cerebrali umane. Hanno usato un metodo potente che ha permesso loro di vedere l'intero genoma e cercare reti di geni altamente correlati.

"Abbiamo scoperto che un calo della granulina ha sabotato la sopravvivenza delle cellule cerebrali e ha potenziato l'attività di Wnt, una delle principali vie di segnalazione", ha detto Geschwind. “All'interno di questo percorso, abbiamo identificato un importante aumento di un recettore specifico a cui Wnt si lega sulla superficie cellulare. Questo cambiamento si è verificato nelle prime fasi del processo della malattia sia nei topi viventi che nella cultura. "

Gli scienziati hanno scoperto che il segnale Wnt attraverso il recettore FZD2 era più forte nei topi carenti di granuline. La riduzione del recettore ha provocato una maggiore morte cellulare, mentre l'aumento ha incoraggiato la sopravvivenza dei neuroni, suggerendo che la segnalazione Wnt è probabilmente una risposta difensiva al disturbo.

"Crediamo che Wnt aumenta FZD2 per aiutare a proteggere la sopravvivenza delle cellule cerebrali durante le prime fasi della demenza", ha detto Geschwind. "I nostri risultati suggeriscono che l'aumento di questo recettore e di altre parti del percorso Wnt può fornire un nuovo bersaglio farmacologico per trattare questa malattia".

I risultati sono pubblicati sulla rivista Neurone.

Fonte: Università della California