Lo studio sull'intero genoma rileva mutazioni di schizofrenia precedentemente non rilevate
Un nuovo studio, pubblicato in Nature Communications, suggerisce che le varianti genetiche strutturali ultra rare potrebbero svolgere un ruolo nella schizofrenia.
La maggior parte della ricerca genetica sulla schizofrenia ha cercato di comprendere il ruolo che i geni svolgono nello sviluppo e nell'ereditabilità della schizofrenia. E mentre sono state fatte molte scoperte, ci sono ancora molti pezzi mancanti.
Ora, gli scienziati della School of Medicine dell'Università della Carolina del Nord (UNC) hanno condotto il più grande studio di sequenziamento dell'intero genoma mai condotto sulla schizofrenia per fornire un quadro più completo del ruolo che il genoma umano gioca in questa malattia.
"I nostri risultati suggeriscono che le varianti strutturali ultra rare che influenzano i confini di una specifica struttura del genoma aumentano il rischio di schizofrenia", ha detto l'autore senior Jin Szatkiewicz, PhD, professore associato presso il Dipartimento di Genetica dell'UNC.
"Le alterazioni in questi confini possono portare a una disregolazione dell'espressione genica e pensiamo che futuri studi meccanicistici potrebbero determinare gli effetti funzionali precisi che queste varianti hanno sulla biologia".
Precedenti ricerche sulla genetica della schizofrenia hanno riguardato principalmente l'uso di variazioni genetiche comuni note come SNP (alterazioni in sequenze genetiche comuni e ciascuna che colpisce un singolo nucleotide), rare variazioni nella parte del DNA che forniscono istruzioni per la produzione di proteine, o variazioni strutturali molto grandi (alterazioni che interessano alcune centinaia di migliaia di nucleotidi).
Questi studi forniscono istantanee del genoma in quanto potenzialmente correlato alla schizofrenia, ma lasciano un mistero gran parte del genoma.
Nel nuovo studio, il team di ricerca ha esaminato l'intero genoma utilizzando un metodo chiamato sequenziamento dell'intero genoma (WGS). Il motivo principale per cui WGS non è stato più ampiamente utilizzato è che è molto costoso.
Per questo studio, una collaborazione internazionale ha riunito finanziamenti del National Institute of Mental Health e fondi corrispondenti degli SciLife Labs svedesi per condurre un sequenziamento profondo dell'intero genoma su 1.165 persone con schizofrenia e 1.000 controlli: il più grande studio WGS sulla schizofrenia mai conosciuto.
Di conseguenza, sono state trovate mutazioni nel DNA precedentemente non rilevabili che i ricercatori non avevano mai visto prima nella schizofrenia.
In particolare, i risultati sottolineano il ruolo che i domini topologicamente associati (TAD) (una struttura genomica tridimensionale) potrebbero svolgere nello sviluppo della schizofrenia. I TAD sono regioni distinte del genoma con confini stretti tra loro che impediscono ai domini di interagire con il materiale genetico nei TAD vicini.
Spostare o rompere questi confini consente interazioni tra geni ed elementi regolatori che normalmente non interagirebbero.
Quando si verificano queste interazioni, potrebbero esserci esiti negativi nell'espressione genica che potrebbero provocare difetti congeniti, formazione di tumori e disturbi dello sviluppo.
I ricercatori hanno scoperto che varianti strutturali estremamente rare che influenzano i confini del TAD nel cervello si verificano molto più spesso nelle persone con schizofrenia rispetto a quelle senza di essa. Le varianti strutturali sono mutazioni di grandi dimensioni che possono coinvolgere sequenze genetiche mancanti o duplicate o sequenze che non sono nel genoma tipico.
Questa scoperta suggerisce che i confini TAD fuori posto o mancanti possono contribuire allo sviluppo della schizofrenia e le varianti strutturali che influenzano i TAD possono essere i primi candidati per futuri studi sulla schizofrenia.
"Una possibile indagine futura potrebbe essere quella di lavorare con cellule derivate da pazienti con queste mutazioni che influenzano i TAD e capire cosa è successo esattamente a livello molecolare", ha detto Szatkiewicz, assistente professore aggiunto di psichiatria all'UNC.
"In futuro, potremmo utilizzare queste informazioni sugli effetti della TAD per aiutare a sviluppare farmaci o trattamenti di medicina di precisione che potrebbero riparare i TAD interrotti o le espressioni geniche interessate che possono migliorare i risultati dei pazienti".
Fonte: University of North Carolina Health Care
