La rarità genetica indica la strada per eludere l'Alzheimer, forse per decenni

In una grande famiglia allargata colombiana che aveva a lungo sofferto della terribile eredità genetica del morbo di Alzheimer ad esordio precoce, una donna ad alto rischio è rimasta libera da demenza per decenni oltre le aspettative.

Ora, un team di ricercatori ha identificato una rara mutazione genetica delAPOE gene, il principale gene di suscettibilità per la malattia di Alzheimer ad esordio tardivo, che potrebbe aver protetto la donna contro la devastante malattia neurologica. I risultati di questo studio, una collaborazione di più istituzioni negli Stati Uniti e in Colombia, sono stati pubblicati sulla rivista Medicina della natura e potrebbe fornire agli scienziati un nuovo obiettivo per la ricerca e il trattamento terapeutico per l'Alzheimer e altre malattie neurodegenerative.

“Questo studio sottolinea l'importanza diAPOE nello sviluppo, nel trattamento e nella prevenzione dell'Alzheimer, per non parlare del profondo impatto che anche un volontario ricercatore può avere nella lotta contro questa terribile malattia ", ha affermato Eric M. Reiman, MD, direttore esecutivo del Banner Alzheimer's Institute e co-senior autore dello studio.

Studiare persone con mutazioni che causano l'Alzheimer, che non mostrano segni della malattia fino a età avanzata, potrebbe aiutare nella scoperta di geni che riducono il rischio. Questo caso clinico descrive uno di questi pazienti, una donna che faceva parte di uno studio su 1.200 persone in Colombia che sono state trovate a più alto rischio genetico di sviluppare la malattia di Alzheimer ad esordio precoce a causa di una mutazione in un gene chiamato presenilina 1 (PSEN1).

Questa donna, tuttavia, non ha sviluppato un lieve deterioramento cognitivo fino alla fine degli anni '70, circa 30 anni più tardi rispetto ad altri portatori genetici nello studio.

I ricercatori guidati dal neurologo colombiano Francisco Lopera, M.D., seguono da anni questa famiglia, raccogliendo risme di dati nella speranza di trovare una chiave per svelare i segreti della malattia. I test di imaging negli Stati Uniti hanno mostrato che la donna aveva livelli insolitamente alti di depositi di placca amiloide nel cervello, che sono indicatori rivelatori della malattia di Alzheimer, nonostante non mostrasse sintomi.

Si pensa che le placche amiloidi portino all'accumulo di un'altra proteina deformata, chiamata tau, insieme all'infiammazione e alla distruzione definitiva dei neuroni. Ma la donna non aveva i caratteristici grovigli di tau. Inoltre, le regioni del suo cervello che sono più comunemente colpite dall'Alzheimer sembravano ancora funzionare proprio come farebbero in un adulto altrimenti sano.

Quando i ricercatori hanno eseguito il sequenziamento dell'intero esoma, hanno scoperto che oltre alPSEN1 E280A mutazione, la donna aveva due copie di una rara variante delAPOE3 gene, chiamato Christchurch (APOEch).

Avere due copie del fileAPOEch la mutazione può aver fornito resistenza agli effetti neurodegenerativi causati dalPSEN1 E280A mutazione. Secondo gli autori, questo potrebbe averla protetta dallo sviluppo della malattia di Alzheimer, nonostante il suo alto rischio familiare e la presenza di amiloide nel cervello.

“Questa scoperta suggerisce che modulando artificialmente il legame diAPOE potrebbe avere potenziali benefici per il trattamento della malattia di Alzheimer, anche nel contesto di alti livelli di patologia amiloide ", ha detto il co-primo autore Joseph F. Arboleda-Velasquez, MD, Ph.D., Assistant Scientist presso Schepens Eye Research Institute of Mass. Occhio e orecchio e professore assistente di oftalmologia alla Harvard Medical School.

"Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche, i risultati di questo caso di studio identificano la protezione dallo sviluppo della malattia di Alzheimer attraverso ilAPOEch la mutazione genetica potrebbe essere utilizzata per sviluppare interventi per rallentare la progressione della malattia di Alzheimer ".

"Questo singolo caso apre una nuova porta per i trattamenti della malattia di Alzheimer, basati più sulla resistenza alla patologia di Alzheimer piuttosto che sulla causa della malattia. In altre parole, non concentrandosi necessariamente sulla riduzione della patologia, come è stato fatto tradizionalmente sul campo, ma promuovendo invece la resistenza anche di fronte a una patologia cerebrale significativa ", ha detto l'autore senior dello studio Yakeel T. Quiroz, Ph.D., un neuropsicologo clinico e ricercatore di neuroimaging presso il Mass General Hospital.

Lo studio è stato finanziato dal National Institutes of Health (NIH) degli Stati Uniti, dal comitato esecutivo del Massachusetts General Hospital per la ricerca, dall'Associazione Alzheimer, dalla Grimshaw-Gudewicz Charitable Foundation, dalla Banner Alzheimer's Foundation, dalla Nomis Foundation, dallo Stato dell'Arizona e dalla Anonymous Foundation.

Fonte: Massachusetts Eye and Ear, National Institute on Aging