Le scoperte cellulari potrebbero aiutare a combattere la demenza

Gli scienziati hanno identificato cambiamenti precedentemente sconosciuti che si verificano a livello cellulare nella demenza e nella malattia dei motoneuroni. Il professor Chris Miller del King's College di Londra, Regno Unito, e il suo team hanno esaminato uno "scaffold" molecolare che consente a parti cruciali delle cellule del corpo di interagire.

Hanno esaminato i componenti cellulari coinvolti in questa struttura, chiamati mitocondri e reticolo endoplasmatico (ER). I mitocondri producono energia per la cellula e ER produce proteine ​​e immagazzina calcio per la segnalazione cellulare. Insieme formano stretti legami strutturali che facilitano molte funzioni cellulari.

I mitocondri ricevono il calcio, un'importante molecola di segnalazione all'interno delle cellule nervose, da ER in modo che possano produrre energia. Ma troppo calcio è dannoso, quindi il flusso di calcio deve essere controllato con molta attenzione.

I mitocondri e l'ER sono spesso fisicamente collegati da proteine ​​e quando la segnalazione del calcio tra i mitocondri e l'ER va male può innescare demenza fronto-temporale, la seconda forma più comune di demenza, e malattie neurodegenerative come la sclerosi laterale amiotrofica (una forma di motoneurone patologia). Ma i metodi esatti con cui i mitocondri e l'ER si collegano non sono stati chiari fino ad ora.

Test di laboratorio hanno dimostrato che una proteina ER chiamata VAPB si lega a una proteina mitocondriale chiamata PTPIP51 creando lo "scaffold" di collegamento. Quando i livelli delle proteine ​​VAPB e PTPIP51 sono aumentati, i mitocondri e l'ER formano legami ancora più stretti, afferma il team.

Nei test su cellule di topo, il team ha scoperto che livelli più elevati di una proteina chiamata TPD-43 hanno portato ad un allentamento dell'impalcatura tra ER e mitocondri. Questo concorda con i risultati precedenti secondo cui un accumulo di TDP-43 è comunemente visto nella demenza fronto-temporale e nella sclerosi laterale amiotrofica.

Può anche iniziare il processo di malattia nei test sui roditori. Inoltre, l'importanza del TDP-43 in queste malattie è sottolineata dalla ricerca che mostra che le mutazioni nel gene TDP-43 sono responsabili delle condizioni in alcuni pazienti.

"A livello molecolare, molti processi vanno male nella demenza e nella malattia dei motoneuroni, e uno degli enigmi che dobbiamo affrontare è se esiste un percorso comune che collega questi diversi processi", afferma il professor Miller.

"Il nostro studio suggerisce che l'allentamento di questa" impalcatura "tra i mitocondri e l'ER nella cellula può essere un processo chiave nelle malattie neurodegenerative come la demenza o la malattia dei motoneuroni".

In particolare, sembra che l'eccesso di TDP-43 causi danni all'impalcatura dei mitocondri ER attraverso l'interruzione delle vie di segnalazione del calcio.

Il team spera che le loro nuove scoperte su TDP-43 e l'interazione VAPB / PTPIP51 che regola i collegamenti ER-mitocondri possano aiutare "a fornire un nuovo potenziale obiettivo per lo sviluppo di nuovi trattamenti per questi disturbi devastanti". Il loro rapporto è pubblicato sulla rivista Nature Communications.

Uno studio approfondito separato del morbo di Alzheimer e del collegamento ER-mitocondri è stato condotto da un team del Columbia University Medical Center, New York, NY. Hanno effettuato test di laboratorio che hanno dimostrato che "la comunicazione ER-mitocondriale alterata si trova al cuore di Patogenesi della malattia di Alzheimer. "

Aggiungono che molti dei cambiamenti osservati nei pazienti con malattia di Alzheimer, come l'aumento dei livelli di colesterolo e glucosio e le modifiche alle membrane cellulari "sono le stesse funzioni associate alle connessioni tra ER e mitocondri".

Questi cambiamenti sono visti di routine nei pazienti con malattia di Alzheimer. Quindi, la comunicazione ER-mitocondriale "potrebbe svolgere un ruolo finora non riconosciuto e critico nella patogenesi del morbo di Alzheimer che potrebbe aiutarci a capire meglio questa malattia devastante e potrebbe ospitare potenziali bersagli per nuove strategie di trattamento".

Sono state condotte ulteriori ricerche sulla malattia di Alzheimer familiare. Questa è una forma rara della condizione che tende ad essere più grave e ha un esordio precoce (sotto i 65 anni). Anche tra questi pazienti sembra esserci una ridotta interazione ER / mitocondri. Questa sembra essere la causa di problemi con la coordinazione motoria nella regione del cervelletto del cervello.

Altri studi hanno scoperto che la segnalazione del calcio tra i mitocondri e l'ER va male anche nel morbo di Parkinson, la malattia degenerativa del sistema nervoso. La colpa potrebbe essere di una proteina "canaglia" chiamata alfa-sinucleina.

È stato osservato nei mitocondri / collegamenti ER in campioni cellulari e tessuto cerebrale di umani e topi e si è scoperto che forma grumi appiccicosi, noti come corpi di Lewy, che intasano le cellule nervose interessate.

"Riteniamo che i nostri risultati abbiano implicazioni di vasta portata sia per la nostra comprensione dell'alfa-sinucleina che per il trattamento delle malattie neurodegenerative caratterizzate dall'accumulo anormale di alfa-sinucleina", scrivono.

"Questo aprirà una strada completamente nuova per lo sviluppo di farmaci che preservano queste connessioni essenziali".

Riferimenti

Stoica, R. et al. Le associazioni ER-mitocondri sono regolate dall'interazione VAPB-PTPIP51 e sono interrotte da TDP-43 associato a ALS / FTP. Nature Communications, 3 giugno 2014 doi: 10.1038 / ncomms4996

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Guardia-Laguarta, C. et al. L'α-sinucleina è localizzata nelle membrane ER associate ai mitocondri. Il Journal of Neuroscience. 1 gennaio 2014 doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2507-13.2014.

Sepulveda-Falla, D. et al. La presenilina-1 associata alla malattia di Alzheimer familiare altera l'attività cerebellare e l'omeostasi del calcio. Il Journal of Clinical Investigation, Volume 124, Edizione 4, 1 aprile 2014, doi: 10.1172 / JCI66407