Lo studio sui topi fa un grande passo verso gli antidepressivi ad azione rapida

Un nuovo studio per la prima volta ha descritto come gli SSRI iniziano la loro azione prendendo di mira un particolare tipo di cellula nervosa. I risultati, pubblicati la scorsa settimana sulla rivistaNeurone, può fornire un percorso per nuovi antidepressivi che non solo sarebbero più sicuri da usare di quelli esistenti, ma che agirebbero anche più rapidamente.

Negli ultimi 30 anni, pillole come Prozac o Zoloft - conosciute collettivamente come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o SSRI - hanno offerto a milioni di persone un modo per liberarsi dal pesante mantello della depressione.

Questi farmaci sono stati progettati per aumentare l'accesso delle cellule nervose alla serotonina, una sostanza chimica che aiuta il cervello a regolare determinate emozioni. Eppure i ricercatori non sanno ancora esattamente come agiscono i farmaci per regolare la chimica del cervello errata, o come farli funzionare meglio.

La dott.ssa Lucian Medrihan, che ha condotto lo studio, spiega che mentre gli SSRI esistenti possono produrre effetti moderati in poche ore o addirittura minuti, la maggior parte delle persone non inizia a sentirsi davvero meglio fino a quando non ha assunto i farmaci per un periodo di tempo significativo. Medrihan è ricercatore associato nel laboratorio del neuroscienziato e premio Nobel Dr. Paul Greengard.

Il ritardo nell'azione è un grave inconveniente quando si tratta di trattare la depressione clinica. I farmaci possono anche causare una vasta gamma di effetti collaterali spiacevoli, tra cui nausea, vertigini, aumento di peso e disfunzione sessuale.

I ricercatori dicono che l'idea di base alla base degli SSRI è relativamente semplice. Quando un neurone rilascia serotonina per segnalare un'altra cellula, normalmente riassorbe quantità in eccesso del neurotrasmettitore, impedendogli di indugiare nello spazio in cui le due cellule nervose si incontrano.

I farmaci interferiscono con questa fase di rastrellamento, prolungando sostanzialmente il segnale. Ciò che accade dopo è stato un duro dado per i neuroscienziati, tuttavia, a causa della complessità intrinseca del cervello.

Almeno 1000 tipi di neuroni potrebbero essere potenzialmente influenzati da un'ondata di serotonina e non rispondono tutti allo stesso modo -
alcuni si innescano, ad esempio, mentre altri si calmano.

"Questo perché ci sono 14 tipi di recettori della serotonina presenti in varie combinazioni in diversi neuroni", ha detto il dottor Yotam Sagi, un ricercatore associato senior nel laboratorio di Greengard. Il modo in cui una cellula reagisce al neurotrasmettitore dipende dal particolare miscuglio di recettori che trasporta.

Sagi e Medrihan si sono proposti di identificare i primi passi molecolari con cui gli SSRI frenano la depressione. Per restringere la ricerca, si sono concentrati su una regione del cervello nota come giro dentato e su un particolare gruppo di cellule chiamate neuroni che esprimono la colecistochinina (CCK), che sospettavano fossero influenzate dai cambiamenti della serotonina indotti da SSRI.

Utilizzando una tecnica chiamata traslazione della purificazione dell'affinità dei ribosomi, sviluppata al Rockefeller da Nathaniel Heintz e Greengard, Sagi è stato in grado di identificare i recettori della serotonina presenti sulle cellule CCK.

"Siamo stati in grado di dimostrare che un tipo di recettore, chiamato 5-HT2A, è importante per l'effetto a lungo termine degli SSRI", dice, "mentre l'altro, 5-HT1B, media l'inizio del loro effetto".

Successivamente, Medrihan ha organizzato una serie di esperimenti complessi per vedere se poteva imitare una risposta SSRI manipolando i neuroni CCK nei topi viventi.

Ha soppresso l'attività di queste cellule con la chemogenetica, una tecnica che consente di accendere o spegnere le cellule nervose a volontà e ha posizionato pannelli di minuscoli elettrodi all'interno del cervello di topo. Ha poi monitorato l'attivazione di altri neuroni nel giro dentato.

"Solo cinque anni fa, questa ricerca non sarebbe stata fattibile", ha detto dei metodi coinvolti.

I risultati erano inequivocabili: quando i neuroni CCK di un topo venivano inibiti, si accendevano gli stessi percorsi neurali che mediano le risposte agli SSRI. Nel prendere di mira queste cellule, gli scienziati avevano apparentemente ricreato una risposta accelerata, simile al Prozac, senza il farmaco stesso.

Hanno anche eseguito esperimenti comportamentali mettendo i topi in una piscina e monitorando i loro schemi di nuoto.

Dopo che i neuroni CCK erano stati brevemente messi a tacere, il comportamento di questi animali, che non avevano ricevuto alcun farmaco, era simile a quello visto in altri topi dopo il trattamento con Prozac: nuotavano con gusto prolungato.

Greengard dice che la ricerca risolve una questione importante nel campo. "Molti diversi tipi di sinapsi in tutto il cervello utilizzano la serotonina come loro neurotrasmettitore", ha detto.

"Una questione di grande importanza è stata identificare dove nella miriade di neuroni gli antidepressivi iniziano la loro azione farmacologica".

Le scoperte, che identificano i neuroni CCK nel giro dentato come il sito di interesse, faranno avanzare la comprensione degli scienziati di come funzionano gli antidepressivi SSRI e "dovrebbero anche facilitare lo sviluppo di nuove classi di farmaci potenti e selettivi", ha detto Greengard.

Tali terapie future agirebbero presumibilmente più velocemente degli SSRI esistenti e potrebbero anche produrre meno effetti collaterali.

Fonte: Rockefeller University