Possibile trattamento per la schizofrenia prende di mira i recettori NMDA

Nuovi farmaci per la schizofrenia potrebbero essere in preparazione grazie a una nuova classe di composti identificati da un gruppo di ricerca presso la Emory University School of Medicine.

I composti migliorano la segnalazione nelle molecole cerebrali, chiamate recettori NMDA, che si ritiene funzionino a bassi livelli nella schizofrenia.

Guidato da Stephen Traynelis, PhD, professore di farmacologia, il team ha setacciato migliaia di sostanze chimiche e si è imbattuto in CIQ, che ha dimostrato di aumentare selettivamente le azioni di alcuni recettori NMDA senza disturbare gli altri.

Attualmente, la schizofrenia viene trattata con una varietà di farmaci antipsicotici, che possono avere vari effetti collaterali a lungo termine. L'idea alla base del trattamento della schizofrenia tramite i recettori NMDA deriva dall'osservazione che quando le persone sane assumono i farmaci ketamina o fenciclidina (PCP o polvere d'angelo), sperimentano effettivamente i sintomi della schizofrenia per un breve periodo di tempo, comprese allucinazioni, pensieri disorganizzati e appiattiti emozioni.

"C'è spazio per migliorare il trattamento terapeutico della schizofrenia", dice Traynelis. "L'esplorazione di bersagli alternativi, come il recettore NMDA, potrebbe potenzialmente portare a opzioni di trattamento ampliate e risultati migliori per i pazienti con schizofrenia".

Sia la ketamina che la fenciclidina interagiscono con i recettori NMDA. Gli scienziati hanno utilizzato questa conoscenza per proporre che forse una spinta nella direzione opposta migliora chimicamente piuttosto che bloccare i recettori NMDA.

La speranza è che questo possa aiutare ad alleviare i sintomi della schizofrenia.

I recettori NMDA fungono da porte che consentono alle cariche elettriche di penetrare nei neuroni quando è presente una quantità sufficiente di glutammato (un neurotrasmettitore). Questi recettori sono necessari per ricevere i segnali nel cervello e sono collegati alla percezione sensoriale, alla memoria e all'apprendimento.

I recettori NMDA si trovano in diverse forme. Una volta assemblati, hanno due parti: una, chiamata NR1, che rimane la stessa in tutto il cervello, e un'altra che è disponibile in quattro diverse varianti (NR2A, B, C e D) di diversa prominenza, a seconda dell'area del cervello sotto visita medica.

Attualmente, solo pochi farmaci possono indirizzare selettivamente i recettori NMDA che contengono diverse sottounità NR2. Traynelis e il suo team stavano cercando sostanze chimiche che potessero solo migliorare la funzione delle forme NR2C e NR2D. Studi precedenti hanno suggerito che il potenziamento di queste sottounità può aiutare nella schizofrenia.

"Migliorare la funzione del recettore NMDA potrebbe compensare alcuni dei deficit osservati nei pazienti con schizofrenia", dice. "Poiché i recettori NMDA svolgono una serie di ruoli importanti nel cervello, abbiamo cercato di prendere di mira solo quelle subunità che sono state suggerite per migliorare potenzialmente i sintomi nei pazienti con schizofrenia".

Il composto scoperto, chiamato CIQ, rende più facile l'apertura delle porte del recettore NMDA, sebbene non agisca da solo; ha ancora bisogno di glutammato e glicina per legarsi al recettore NMDA prima che possa funzionare. I ricercatori hanno anche scoperto che le parti dei recettori NR2C e NR2D NMDA che sono sensibili a CIQ sono uniche dalle parti di questi recettori noti per interagire con altri farmaci noti.

"CIQ sembra agire in un nuovo sito fisicamente distinto sul recettore che potrebbe offrire l'opportunità di manipolare la funzione del recettore in una varietà di modi", afferma Traynelis.

"CIQ non è un farmaco o un candidato clinico", aggiunge. “Piuttosto, segna l'inizio di un processo che coinvolge la messa a punto della struttura per costruire composti potenti, selettivi e ben tollerati. Successivamente, questi possono essere valutati in studi clinici per determinare se la strategia di potenziare la segnalazione del recettore NMDA migliora effettivamente la vita dei pazienti con schizofrenia ".

"Inoltre, i composti che emergono da questo processo di ottimizzazione potrebbero diventare strumenti utili per sezionare i contributi dei recettori NMDA alla cognizione, all'apprendimento, alla memoria e ad altre malattie".

I risultati sono stati pubblicati il ​​5 ottobre 2010 dalla rivistaNature Communications.

Fonte: Emory University