Uno studio sui topi mostra perché il binge drinking può portare all'alcolismo

Un enzima malfunzionante può essere una delle ragioni per cui il binge drinking aumenta le probabilità di alcolismo, secondo uno studio sui topi condotto da scienziati della Stanford University School of Medicine.

Gli scienziati hanno identificato un lavoro precedentemente sconosciuto eseguito dall'enzima ALDH1a1 nei topi. La scoperta alla fine potrebbe aiutare a guidare lo sviluppo di farmaci che estinguono la voglia di bere alcolici, ha detto Jun Ding, Ph.D., un assistente professore di neurochirurgia e autore senior dello studio.

I farmaci esistenti per il trattamento dell'alcolismo hanno avuto risultati contrastanti. Il disulfiram (Antabuse) e sostanze simili, ad esempio, agiscono inducendo effetti collaterali spiacevoli, tra cui mancanza di respiro, nausea, vomito e mal di testa pulsante, se la persona che lo prende consuma alcol.

"Ma questi farmaci non riducono il desiderio: senti ancora un forte bisogno di bere", ha detto Ding.

Nel nuovo studio, pubblicato in Scienza, i ricercatori hanno dimostrato che il blocco dell'attività di ALDH1a1 nei topi ha causato l'aumento del consumo e della preferenza per l'alcol a livelli equivalenti a quelli osservati nei topi che avevano sperimentato diversi round dell'equivalente di binge drinking. Il ripristino dei livelli di ALDH1a1 ha invertito questo effetto.

Studi precedenti hanno dimostrato che le mutazioni nel gene per ALDH1a1 sono associate all'alcolismo, ma le ragioni di ciò sono state oscure, secondo Ding.

Una scoperta chiave nel nuovo studio è che in alcune cellule nervose fortemente implicate in comportamenti di dipendenza, ALDH1a1 è un pezzo essenziale di una catena di montaggio biochimica precedentemente sconosciuta per la produzione di un importante neurotrasmettitore chiamato GABA. I neurotrasmettitori sono sostanze chimiche che si legano ai recettori sulle cellule nervose, promuovendo o inibendo l'attività di segnalazione in quelle cellule.

GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio del cervello. In precedenza si pensava che il GABA fosse prodotto nel cervello dei mammiferi solo tramite una diversa catena di montaggio biochimica che non coinvolge ALDH1a1.

Mentre il GABA è prodotto ampiamente in tutto il cervello, la nuova catena di montaggio della produzione di GABA identificata dal gruppo di Ding è stata osservata solo in un gruppo di cellule nervose note per svolgere un ruolo potente nella dipendenza.

La nuova scoperta ha potenzialmente un grande significato clinico perché un farmaco che potrebbe aumentare la sintesi di GABA attraverso questa catena di montaggio alternativa - aumentando i livelli di ALDH1a1 nel cervello - potrebbe potenzialmente ripristinare l'equilibrio nei circuiti neurali che è stato messo fuori uso dall'eccessivo consumo di alcol senza pericolosamente elevando i livelli di GABA in altre parti del cervello, ha spiegato Ding.

Un altro neurotrasmettitore, la dopamina, sovralimenta il cosiddetto circuito della ricompensa del cervello, che è coinvolto in tutti i tipi di comportamento di dipendenza dalla cocaina, morfina e alcol al gioco d'azzardo compulsivo.

Il circuito della ricompensa è una rete di cellule nervose e connessioni che guida il comportamento degli individui offrendo sensazioni piacevoli come ricompensa per mangiare, dormire, fare sesso e fare amicizia. I componenti chiave di questo circuito sono alimentati dalla dopamina.

Fino a poco tempo, i neuroscienziati presumevano che ogni tipo di cellula nervosa nel cervello potesse rilasciare un solo neurotrasmettitore. Ma in uno studio pubblicato in Natura nel 2012, Ding, allora uno studioso post-dottorato presso la Harvard Medical School, ei suoi colleghi hanno dimostrato che le cellule nervose che producono dopamina possono produrre e rilasciare anche altri tipi di neurotrasmettitori, incluso il GABA. Queste cellule non solo producono sia dopamina che GABA, ma le rilasciano contemporaneamente.

"Ci chiedevamo cosa stesse facendo GABA lì dentro", ha detto Ding. "Perché una cellula nervosa ha bisogno di due neurotrasmettitori?"

Aveva anche un'altra domanda: "Tutti noi normalmente affrontiamo innumerevoli situazioni che inducono ricompense senza diventare dipendenti", ha detto. "Ogni volta che pubblico un articolo, le mie cellule nervose che producono dopamina impazziscono, ma non ne divento dipendente. Perchè no?"

Per scoprire se il GABA nelle cellule produttrici di dopamina potesse avere qualcosa a che fare con la dipendenza, Ding e il suo team di ricerca hanno inizialmente cercato di esaminare gli effetti del GABA bloccandone la produzione attraverso la catena di montaggio convenzionale stimolando solo le cellule produttrici di dopamina nel cervello dei topi. Con loro sorpresa, questi metodi collaudati non sono riusciti a ridurre i livelli di GABA in queste cellule o gli effetti del neurotrasmettitore sulle cellule nervose a valle vicine.

Curioso, Ding iniziò una ricerca in letteratura per vedere se c'erano altri modi in cui i sistemi biologici producono GABA. Ha imparato che nelle piante, il GABA può essere prodotto tramite una catena di montaggio biochimica abbastanza separata da quella comune, precedentemente nota, usata dal nostro cervello.

Ha scoperto che un passaggio in questo percorso alternativo di produzione del GABA viene eseguito da una famiglia di enzimi, le aldeide deidrogenasi, che sono meglio conosciute per essere coinvolte nella scomposizione dell'alcol.

Ding ha anche scoperto che le aldeide deidrogenasi sono espresse non solo nel fegato, dove la maggior parte dell'alcol che beviamo viene metabolizzato, ma in alcune parti del cervello che a Ding sembravano anatomicamente identiche alle cellule nervose che producono dopamina che alimentano il circuito della ricompensa. Il team di ricerca ha verificato che il membro specifico della famiglia al lavoro in quelle cellule produttrici di dopamina era ALDH1a1.

Utilizzando metodi di laboratorio avanzati per compromettere l'attività di ALDH1a1 nei topi, gli scienziati hanno visto i livelli di GABA nelle cellule nervose produttrici di dopamina diminuire, proprio come hanno fatto quando i topi con normale attività ALDH1a1 sono stati sottoposti a ripetuti attacchi di assunzione elevata di alcol, l'equivalente del binge drinking.

Nei test comportamentali, i topi con deficit di ALDH1a1 hanno mostrato la stessa maggiore preferenza e assunzione di alcol dei topi altrimenti normali “bevitori incontrollati”. Questi effetti sono stati invertiti da manipolazioni che hanno aumentato i livelli di ALDH1a1 nei topi.

Ding ha detto che pensa che il rilascio congiunto di GABA con la dopamina e il carattere inibitorio del GABA possano essere ciò che impedisce alle sensazioni piacevoli quotidiane di indurre la maggior parte di noi a diventare dipendenti dai comportamenti che le producono.

Le mutazioni in ALDH1a possono predisporre alcune persone all'alcolismo disabilitando questo freno sul nostro meccanismo di ricompensa, ha detto.

Il suo laboratorio sta ora esplorando se gli stessi meccanismi molecolari possano essere all'opera in altre forme di dipendenza.

Fonte: la Stanford University School of Medicine