Potente regolatore genico sottoespresso nei pazienti con schizofrenia
I ricercatori hanno scoperto che i microRNA - minuscole molecole che aiutano l'espressione genica - sono sottoespressi nel cervello dei pazienti con schizofrenia. Una di queste molecole, nota come miR-9, è risultata essere un attore chiave nel rischio di malattia. Questa particolare molecola controlla l'attività di centinaia di geni.
I ricercatori hanno scoperto che miR-9 era significativamente sottoespresso nelle cellule di quattro pazienti schizofrenici, rispetto a sei partecipanti di controllo. I risultati sono stati replicati anche in un campione più ampio di dieci pazienti schizofrenici ad esordio infantile e dieci controlli.
"La schizofrenia è una malattia molto complessa che si ritiene sia fortemente influenzata geneticamente - ci sono probabilmente più di 1.000 geni che contribuiscono al suo sviluppo, alcuni o molti dei quali influenzeranno i singoli pazienti", ha detto la coautrice principale Kristen Brennand, Ph.D ., Professore assistente di psichiatria, Icahn School of Medicine del Monte Sinai.
"Quanto meglio riusciamo a riempire i pezzi di questo puzzle molto difficile, tanto più possiamo pensare al trattamento e, meglio ancora, alla prevenzione".
I geni controllati da miR-9 sembrano svolgere un ruolo nello sviluppo fetale dei neuroni, oltre a decidere dove questi neuroni finiranno per stabilirsi nel cervello. Se questi geni non sono attivi come dovrebbero, il cervello sarà probabilmente mal cablato, suggeriscono i ricercatori.
Ricerche recenti suggeriscono anche che molti geni trovati essere collegati alla schizofrenia tendono ad essere geni che si esprimono durante lo sviluppo fetale, anche se la schizofrenia di solito diventa sintomatica in età adulta.
"L'idea che i bambini nascono con la schizofrenia dovrebbe alleviare la pressione dei genitori", ha detto Brennand. "Questa è una malattia ereditabile che si verifica nelle famiglie, e non è colpa di nessuno se qualcuno è nato con questo rischio genetico".
Il lento progresso nella decodifica della schizofrenia deriva dalla mancanza di tessuto cerebrale vivo da studiare. In questo studio, il team di ricerca ha aperto la strada a un nuovo approccio che combinava competenze in biologia delle cellule staminali, neurobiologia, genomica e biologia dei sistemi. Hanno prelevato campioni di pelle dai pazienti, li hanno riprogrammati in cellule staminali pluripotenti indotte e quindi hanno differenziato queste cellule in sottotipi precisi di neuroni umani.
"Questo ci ha permesso di iniziare a chiederci come e perché i neuroni derivati da pazienti schizofrenici differiscono da quelli derivati da persone che non sono affette dal disturbo", ha detto Brennand.
"L'obiettivo della nostra ricerca è non solo comprendere i meccanismi genetici che contribuiscono alla schizofrenia, ma, in ultima analisi, sviluppare una piattaforma di screening che possiamo utilizzare per identificare nuove terapie per il trattamento di questo disturbo debilitante".
I ricercatori si sono imbattuti in alcune sfide uniche all'inizio del progetto in quanto "il miR-9 non era l'unico miRNA che è espresso in modo differenziale nelle cellule dei pazienti schizofrenici rispetto ai partecipanti di controllo", ha detto il coautore principale Gang Fang PhD, un assistente Professore presso il Dipartimento di Genetica e Scienze Genomiche.
“In effetti, decine di miRNA hanno raggiunto una significatività statistica e volevamo identificare un numero inferiore di attori chiave. Abbiamo adottato un approccio di biologia dei sistemi, in cui abbiamo integrato espressione di miRNA, espressione genica, reti di regolazione genica globale e dati proteomici ".
"Questo approccio ha trovato prove che suggeriscono che miR-9 ha il cambiamento più significativo dell'attività regolatoria oltre al cambiamento di espressione di se stesso", ha detto Fang. "Ci auguriamo che questo approccio generale aiuti anche la scoperta di ulteriori regolatori genetici della schizofrenia e di altre malattie".
I ricercatori sottolineano che le loro nuove scoperte confermano i risultati di uno studio precedente pubblicato il 9 marzo in JAMA Psychiatry, in cui uno screening genetico, prelevato dal sangue di 35.000 pazienti schizofrenici, ha trovato una bassa espressione o mutazioni nelle centinaia di geni controllati da miR-9.
Il nuovo studio è pubblicato online sulla rivista Rapporti sulle celle.
Fonte: Mount Sinai Hospital
