Lo studio di Harvard Mouse può aiutare a spiegare l'enigma del Parkinson

I ricercatori della Harvard Medical School potrebbero aver risolto il mistero del perché il trattamento standard per il morbo di Parkinson è spesso efficace solo per un periodo di tempo limitato.

Gli esperti dicono che le loro scoperte potrebbero portare a una migliore comprensione di molti disturbi cerebrali, dalla tossicodipendenza alla depressione.

I ricercatori hanno utilizzato modelli murini per studiare i neuroni della dopamina nello striato, una regione del cervello coinvolta sia nel movimento che nell'apprendimento.

Nelle persone, questi neuroni rilasciano dopamina, un neurotrasmettitore che ci consente di svolgere compiti come camminare, parlare e persino digitare su una tastiera.

Quando una persona ha il Parkinson, le cellule della dopamina muoiono e la capacità di iniziare facilmente il movimento viene persa. Gli attuali farmaci per il Parkinson sono precursori della dopamina che vengono poi convertiti in dopamina dalle cellule del cervello.

D'altra parte, l'iperattività della dopamina è associata a comportamenti di ricerca di droga poiché l'eroina, la cocaina e le anfetamine aumentano o imitano i neuroni della dopamina, rafforzando in definitiva la ricompensa appresa dell'assunzione di droghe. Condizioni come il disturbo ossessivo-compulsivo, la sindrome di Tourette e persino la schizofrenia possono anche essere correlate alla cattiva regolazione della dopamina.

In un numero attuale di Natura, Bernardo Sabatini e co-autori Nicolas Tritsch e Jun Ding riferiscono che i neuroni della dopamina del mesencefalo rilasciano non solo dopamina ma anche un altro neurotrasmettitore chiamato GABA, che abbassa l'attività neuronale.

Questa presenza insospettata di GABA potrebbe spiegare perché il ripristino solo della dopamina potrebbe causare miglioramenti iniziali nei pazienti di Parkinson alla fine a diminuire, affermano i ricercatori. E se il GABA è prodotto dalle stesse cellule che producono altri neurotrasmettitori, come la serotonina legata alla depressione, trattamenti simili a fuoco singolo potrebbero avere meno successo per lo stesso motivo.

"Se ciò che abbiamo trovato nel topo si applica all'essere umano, allora la dopamina è solo metà della storia", ha detto Sabatini.

La sorprendente storia del GABA è iniziata nel laboratorio Sabatini con una serie di esperimenti volti a vedere cosa succede quando le cellule rilasciano dopamina.

Gli scienziati hanno utilizzato l'optogenetica, una potente tecnica che si basa sulla manipolazione genetica per sensibilizzare selettivamente le cellule alla luce. In piatti di laboratorio, i ricercatori hanno testato il tessuto cerebrale di topi progettati per mostrare l'attività nei neuroni della dopamina.

Tipicamente in tali esperimenti, altri neurotrasmettitori sarebbero bloccati per evidenziare la dopamina, ma Tritsch, un borsista post-dottorato nel laboratorio Sabatini, ha deciso invece di mantenere la cellula in uno stato il più naturale possibile.

Quando Tritsch ha attivato i neuroni della dopamina ed ha esaminato i loro effetti sui neuroni striatali, si aspettava naturalmente di osservare gli effetti del rilascio di dopamina.

Invece, ha visto una rapida inibizione dei neuroni striatali, rendendo chiaro che un altro neurotrasmettitore - che si è rivelato essere il GABA ad azione rapida - era al lavoro.

Questo era così insolito che il team ha lanciato una serie di esperimenti che hanno confermato che il GABA veniva rilasciato direttamente da questi neuroni della dopamina.

I ricercatori hanno quindi testato altri trasportatori, concentrandosi su una proteina che trasporta la dopamina e una varietà di altri neurotrasmettitori. Per ragioni che ancora non capiscono, questa proteina - il trasportatore vescicolare delle monoamine - trasporta anche il GABA.

“Ciò che lo rende importante ora è che ogni manipolazione che ha preso di mira la dopamina prendendo di mira il trasportatore vescicolare della monoammina ha alterato anche il GABA. E nessuno ci ha prestato attenzione ", ha detto Sabatini.

"Ogni modello parkinsoniano che abbiamo in cui abbiamo perso la dopamina ha effettivamente perso anche il GABA. Quindi ora dobbiamo davvero tornare indietro e pensare: quali di questi effetti sono dovuti alla perdita di GABA e quali sono dovuti alla perdita di dopamina? "

Anatol Kreitzer, assistente investigatore presso il Gladstone Institute of Neurological Disease di San Francisco, che non è stato coinvolto nella ricerca, ha definito i risultati notevoli.

"È stato totalmente inaspettato", ha detto Kreitzer, che è anche assistente professore di fisiologia e neurologia presso l'Università della California, San Francisco.

“A livello molecolare, nessuno si aspettava davvero che i neuroni della dopamina rilasciassero quantità significative di GABA. A livello funzionale, è sorprendente che questo importante modulatore di plasticità nel cervello, che è così fondamentale per il Parkinson, per l'apprendimento e le ricompense e per altre malattie psichiatriche, possa anche rilasciare GABA. Ciò solleva una domanda sul ruolo che ha GABA ".

Il GABA può cambiare molto rapidamente lo stato elettrico delle cellule, inibendone l'attività rendendole meno eccitabili. Sabatini si chiede se la perdita di GABA nei neuroni dopaminergici possa spiegare perché a volte si osserva iperattività dopo la perdita cronica di questi neuroni.

La prossima sfida sarà esplorare se altri neuroni che esprimono il trasportatore della monoamina vescicolare rilasciano anche GABA oltre a neurotrasmettitori come la serotonina e la noradrenalina.

I ricercatori dicono che la scoperta dimostra la nostra conoscenza ancora infantile della fisiologia del cervello.

"Questi risultati evidenziano quanto poco sappiamo effettivamente sulle caratteristiche di base dell'identità cellulare nel cervello", ha detto Sabatini.

Tritsch ha detto che quello che era iniziato come un semplice progetto per comprendere la dopamina ha rapidamente cambiato direzione, con molti inizi e interruzioni sulla strada per alcune nuove entusiasmanti scoperte.

"Può essere bello elaborare un'ipotesi, testarla, verificarla e fare in modo che tutto vada a posto", ha detto. "Ma la biologia funziona raramente in questo modo."

Fonte: Harvard University