Lo studio familiare mostra le complessità genetiche dell'autismo

Un nuovo studio mostra che il modello dei fattori genetici associati all'autismo tra i fratelli è un modello diverso da quello osservato nelle famiglie con un solo bambino affetto.

Gli scienziati dell'Università della California, Los Angeles, si sono concentrati sui cambiamenti genetici noti come variazioni del numero di copie (CNV), che sono perdite o guadagni del DNA normale.

Ricerche precedenti hanno collegato i CNV non ereditari, che hanno origine come difetti nello sperma o nella cellula uovo da cui è concepito il bambino affetto, al disturbo dello spettro autistico nei bambini i cui fratelli non sono affetti.

I risultati della ricerca hanno scoperto più di una dozzina di nuovi geni legati al rischio di disturbi dello spettro autistico. Questa conoscenza evidenzia la complessità dei fattori genetici nei disturbi.

I risultati forniscono un quadro migliore di come la variazione genetica contribuisce ai disturbi dell'autismo e potrebbero forse indicare un possibile nuovo obiettivo per future terapie.

Lo studio appare nel American Journal of Human Genetics.

I ricercatori hanno scoperto che, tra i bambini con un disturbo dello spettro autistico che hanno fratelli con disturbi autistici, le variazioni del numero di copie ereditate avevano un'influenza più forte rispetto alle CNV non ereditarie. Questo era previsto, ma in precedenza non era stato dimostrato.

Sebbene i ricercatori si aspettassero che i fattori ereditari sembrassero giocare un ruolo maggiore nelle famiglie in cui più di un bambino ha un disturbo dello spettro autistico, sono stati sorpresi da un'altra osservazione in queste famiglie. In particolare, quando un bambino affetto ha una variazione genetica ereditaria nota per essere un fattore di rischio del disturbo dello spettro autistico, è raro che tutti i suoi fratelli affetti abbiano la stessa variazione.

"In realtà è l'eccezione piuttosto che la regola", ha detto il principale ricercatore, il dottor Daniel Geschwind, un illustre professore di genetica umana presso la David Geffen School of Medicine dell'Università della California, a Los Angeles.

“Quindi, ad esempio, ci sono famiglie in cui solo due su tre bambini hanno la rara CNV ereditata dal genitore, ma a tutti è stato diagnosticato un disturbo di autismo. Ci si sarebbe potuti aspettare che tutti e tre ereditassero questo importante fattore di rischio ".

Lo studio è nato da un progetto di lunga durata di Geschwind e collaboratori per raccogliere dati clinici e sul DNA su famiglie con più di un bambino con disturbo dello spettro autistico.

Questi sono noti come "famiglie multiplex". La maggior parte degli studi sulla genetica dell'autismo si sono concentrati su famiglie con un solo bambino affetto, note come "famiglie simplex", perché i ricercatori hanno predetto che alcuni tipi di cambiamenti del DNA correlati alla malattia erano in linea di principio più facili da rilevare in tali famiglie.

Le famiglie Mutliplex non sono comuni e rappresentano circa l'11% delle famiglie con bambini che hanno un disturbo dello spettro autistico. Per questo motivo, la mancanza di indagini potrebbe aver distorto l'immagine di come i cambiamenti del DNA contribuiscono ai disturbi dell'autismo.

Ovviamente, ci si aspetterebbe che i casi di disturbo dello spettro autistico diagnosticati nei fratelli, che sembrano funzionare in famiglia, derivino più da variazioni genetiche ereditarie che da CNV non ereditate. L'ereditabilità è la misura in cui le differenze genetiche contribuiscono alle differenze fisiche osservate.

Una possibile spiegazione per la scoperta che i fratelli autistici in una famiglia di solito non hanno tutti la stessa variazione genetica legata alla malattia, ha detto Geschwind, è che il fulmine ha effettivamente colpito due volte. Cioè, una sfortunata mutazione non ereditaria può spiegare un disturbo dello spettro autistico in un bambino che non ha fattori di rischio ereditari trovati nei fratelli.

Un'altra possibilità è che il disturbo dello spettro autistico insorga nei fratelli principalmente da altri fattori più difficili da trovare. Ad esempio, variazioni ereditarie comuni o rare possono verificarsi in molti geni che potrebbero quindi influenzare la gravità del disturbo.

L'analisi si basa sulla raccolta finale di dati su 1.532 famiglie ASD, nota come Autism Genetic Resource Exchange.Circa l'80% delle famiglie nel database sono multiplex.

"Questo è il più grande studio nel suo genere su famiglie con bambini con disturbi dello spettro autistico multiplo, e mostra che guardare a queste famiglie può fornire nuove significative intuizioni", ha detto Geschwind, che è anche professore di neurologia e psichiatria.

Dei potenziali nuovi geni di rischio per il disturbo dello spettro autistico scoperti dai ricercatori, uno di loro, NR4A2, è collegato ad alcuni rari casi di disturbo autistico con ritardi nella capacità di linguaggio.

La connessione linguistica, ha detto Geschwind, si adatta a una precedente scoperta del suo laboratorio secondo cui NR4A2 è espresso nel cervello umano in aree coinvolte nello sviluppo del linguaggio, in particolare il lobo temporale.

Geschwind ha sottolineato che le complesse basi genetiche del disturbo dello spettro autistico nelle famiglie multiplex devono essere meglio caratterizzate con studi più ampi su queste famiglie. "Ci sono molte famiglie multiplex là fuori che aspettano di essere studiate, ma sfortunatamente sembra che ora non ci sia alcuno sforzo per studiare queste famiglie su una scala più ampia", ha detto Geschwind.

L'autore principale dello studio, che ha eseguito la maggior parte delle analisi, è stato Virpi Leppa, Ph.D., ricercatore post-dottorato presso il Laboratorio Geschwind di Helsinki, in Finlandia.

Fonte: Università della California, Los Angeles