Il modello di mammifero suggerisce un singolo gene collegato al disturbo ossessivo compulsivo
I topi geneticamente modificati, che si comportavano in modo molto simile a persone con un certo tipo di disturbo ossessivo-compulsivo (DOC), potrebbero aiutare gli scienziati a progettare nuove terapie per questa condizione debilitante.
I ricercatori hanno fatto la scoperta accidentale mentre studiavano il ruolo di un gene, chiamato Slitrk5, che avevano precedentemente collegato alle cellule staminali del sangue e alle cellule vascolari.
In un'edizione online di Medicina della natura gli scienziati riferiscono come, negli studi di follow-up, i topi in cui il gene era disabilitato ("knock out") hanno dimostrato un'auto-cura ossessiva e un'ansia estrema.
Ulteriori studi hanno dimostrato che i circuiti del cervello di questi topi sono stati alterati nello stesso modo in cui sono implicati nel disturbo ossessivo compulsivo negli esseri umani.
Questa scoperta collega Slitrk5 allo sviluppo di comportamenti simili al disturbo ossessivo compulsivo e offre agli scienziati un nuovo modello murino del disturbo, affermano i co-ricercatori senior dello studio, il dottor Shahin Rafii e il dottor Francis S.Y. Lee.
"Nel complesso, i nostri dati suggeriscono che Slitrk5 può avere un ruolo centrale nello sviluppo dei sintomi principali del disturbo ossessivo compulsivo: comportamento autolesionistico e ripetitivo e aumento dell'ansia", afferma il dottor Rafii.
"Pochissimi disturbi psichiatrici sono stati collegati a un singolo gene e sarà importante scoprire se i pazienti con il disturbo hanno un'alterazione di Slitrk5".
I risultati possono aiutare gli scienziati a comprendere meglio sia lo sviluppo che il trattamento per uno o più dei diversi tipi di comportamenti umani del disturbo ossessivo compulsivo, affermano i dott. Sergey Shmelkov e Adília Hormigo, co-autori dello studio e membri dell'Ansary Stem Cell Institute.
"Non possiamo tracciare paralleli diretti tra topi e esseri umani, perché il comportamento del disturbo ossessivo compulsivo nei topi si manifesta come un'eccessiva auto-cura e negli esseri umani esiste un ampio spettro di comportamenti, dal lavaggio delle mani ad altre azioni compulsive e pensieri ossessivi ", Dice il dottor Lee.
"Ma la nostra scoperta di un funzionamento alterato del cervello suggerisce un legame molto forte a questo punto con alcuni dei problemi riscontrati negli esseri umani".
Il team di ricerca non può dire perché un gene trovato nelle cellule staminali del sangue e nelle cellule vascolari potrebbe essere implicato in un disturbo cerebrale comportamentale, ma ipotizzano che il collegamento tra il sistema vascolare nel cervello ei neuroni nel tessuto cerebrale possa essere il "dialogo incrociato". .
Il dottor Rafii ei suoi colleghi avevano precedentemente identificato Slitrk5 nelle cellule staminali progenitrici che creano il sangue, e successivamente hanno dimostrato che la proteina creata da questo gene è espressa nella leucemia, nelle cellule staminali embrionali e in sottoinsiemi di cellule endoteliali, che sono le cellule di base elementi costitutivi del sistema circolatorio.
In questo studio, i ricercatori hanno esaminato gli effetti creati quando il gene Slitrk5 è stato "eliminato" nei topi di laboratorio e sostituito con un gene "reporter". "L'abbiamo fatto perché volevamo esaminare l'effetto sul sistema sanguigno, che è ciò che ci interessa principalmente", afferma il dott. Shmelkov.
"Ma non abbiamo trovato nulla, il che è stato frustrante."
Ma poi il dottor Shmelkov e il dottor Hormigo hanno notato che alcuni dei topi knockout hanno iniziato a sviluppare lesioni facciali e, nel tempo, tutti i topi senza Slitrk5 alla fine hanno sviluppato gli stessi problemi di pelle. Hanno anche notato che i topi erano iperattivi e sembravano pulirsi molto.
I ricercatori hanno filmato questo comportamento e lo hanno quantificato, e hanno scoperto che i topi knockout si sono puliti molto di più rispetto ai topi wild-type, che sono serviti come controllo sperimentale.
Una serie di esperimenti di follow-up con scienziati del laboratorio del dottor Lee, il dottor Kevin Bath e Iva Dincheva, hanno concluso che i topi erano anche notevolmente più ansiosi rispetto ai topi di controllo.
Gli scienziati hanno somministrato il Prozac, un farmaco standard utilizzato nel trattamento dei pazienti con disturbo ossessivo compulsivo, a entrambi i gruppi di topi e hanno scoperto che l'eccessiva pulizia si è interrotta completamente negli animali da esperimento.
"Ora che abbiamo questo modello di topo, possiamo testare nuove terapie per il disturbo ossessivo compulsivo che possono essere infine applicate agli esseri umani", afferma il dott. Hormigo. "Sappiamo che il Prozac funziona per migliorare alcuni sintomi del disturbo ossessivo compulsivo negli esseri umani - il farmaco ha funzionato anche per i nostri topi OCD - ma l'effetto può essere temporaneo e sono necessari trattamenti più mirati".
I ricercatori hanno quindi esaminato la funzione cerebrale nei topi. Esaminando l'attività del gene reporter che è stato sostituito per Slitrk5 nei topi knockout, hanno scoperto che il gene era attivo in tutto il cervello, ma eccessivamente attivo in una parte della corteccia frontale.
Il gruppo del Dr. Francis Lee, che comprendeva gli autori co-responsabili Dr. Deqiang Jing e Catia Proenca, ha quindi eseguito analisi sofisticate e scoperto anomalie strutturali in una regione del cervello correlata, lo striato, un'area del cervello coinvolta nella ricompensa e nel processo decisionale.
I neuroni all'interno dello striato erano meno complessi rispetto al normale tessuto cerebrale, il che è un problema perché questi neuroni agiscono come un hub che riceve e trasmette input da e verso la corteccia, afferma il dott. Jing.
Ulteriori indagini hanno dimostrato che il livello dei recettori del glutammato in questi particolari neuroni era diminuito rispetto ai topi di controllo.
"Questi risultati molecolari suggeriscono che questo gene gioca un ruolo unico e inaspettato nel modificare la neurotrasmissione del glutammato in questo particolare circuito", afferma la signora Proenca.
Altri ricercatori hanno creato modelli murini di altri tipi di DOC nel 2007.
Tuttavia, per la prima volta, i risultati che hanno coinvolto Slitrk5 dei Drs. Rafii, Lee e il loro team sono coerenti con gli studi di imaging su esseri umani con disturbo ossessivo compulsivo che implicano la disregolazione dei circuiti corticostriatali nel disturbo.
"Questo lavoro è una propaggine inaspettata dalla scienza delle cellule staminali nel regno della psichiatria e potrebbe potenzialmente avere una grande applicazione per il trattamento delle malattie neuropsichiatriche", afferma il dottor Rafii.
Fonte: New York- Presbyterian Hospital / Weill Cornell Medical Center / Weill Cornell Medical College
