Gli scienziati trovano una molecola speciale che aiuta a combattere l'Alzheimer e il Parkinson

I ricercatori della Harvard Medical School hanno scoperto una molecola che aiuta le cellule umane a sbarazzarsi delle proteine ​​mal ripiegate e sfigurate implicate nella malattia di Alzheimer e in altri disturbi neurodegenerativi.

Questo studio potrebbe avere implicazioni di vasta portata per lo sviluppo di farmaci per il trattamento non solo delle malattie neurodegenerative ma anche di altre malattie che sono state collegate ad un accumulo di proteine ​​cattive.

Le cellule creano e scartano continuamente proteine, un processo che dipende dal prezioso equilibrio tra la velocità con cui vengono create nuove proteine ​​e la velocità con cui quelle danneggiate vengono distrutte.

La distruzione delle proteine ​​fa parte di questo sofisticato sistema e le proteine ​​sono contrassegnate come spazzatura essendo etichettate con una piccola molecola chiamata ubiquitina.

L'ubiquitina si lega a queste proteine ​​marcate, spesso formando lunghe catene. Quindi il sistema di smaltimento dei rifiuti proteici della cellula, il proteasoma, riconosce queste proteine ​​ubiquitinate e le scompone.

Se questo sistema ben calibrato non funziona correttamente, le proteine ​​danneggiate o mal ripiegate iniziano ad accumularsi nella cellula e possono diventare tossiche. Un certo numero di disturbi, tra cui Alzheimer, Parkinson e Creutzfeldt-Jakob, sono stati associati a questo accumulo di proteine ​​mal ripiegate.

Un team di ricerca guidato dai ricercatori della Harvard Medical School Daniel Finley, professore di biologia cellulare, e Randall King, professore associato di biologia cellulare, voleva capire meglio cosa causa il malfunzionamento di questo sistema. Così si sono concentrati su un enzima chiamato Usp14.

Durante la loro ricerca, gli scienziati hanno scoperto che Usp14, quando attivato, rompe la catena dell'ubiquitina. Questo rallenta la capacità del proteasoma di liberare la cellula dalle proteine ​​cattive. Quando ciò accade, la cellula crea nuove proteine ​​più velocemente di quanto si sbarazza di quelle vecchie, portando a un accumulo di proteine ​​sfigurate.

I ricercatori si sono proposti di vedere se potevano trovare una molecola che bloccasse Usp14, un inibitore selettivo, che avrebbe permesso al proteosoma di svolgere liberamente il suo lavoro.

Per trovare questo inibitore selettivo, Byung-Hoon Lee, un ricercatore post-dottorato, ha creato un processo di screening unico con l'assistenza dell'Istituto di chimica e biologia cellulare-struttura di screening di Longwood presso HMS.

Lee ha esaminato 63.000 composti, alla ricerca di molecole che inibissero solo Usp14 e potessero facilmente infiltrarsi nella cellula. Il candidato più forte era una piccola molecola che hanno chiamato IU1.

Un altro ricercatore post-dottorato, Min Jae Lee, ei suoi colleghi hanno messo IU1 al lavoro in colture cellulari sia umane che di topo. Hanno scoperto che IU1 inibiva Usp14 consentendo anche al proteasoma di sbarazzarsi più rapidamente delle proteine ​​cattive. Quindi l'aggiunta di IU1 alle cellule ha effettivamente potenziato l'attività del proteasoma.

Sebbene gli scienziati stiano ancora cercando di capire come funziona IU1, sembra che la molecola trattiene la capacità di Usp14 di tagliare la catena dell'ubiquitina.

Man mano che gli scienziati apprendono di più sulla connessione tra proteine ​​sfigurate e malattie umane, l'interesse per il proteasoma è aumentato. Sebbene gran parte di tale attenzione si sia concentrata sui modi per rallentare l'attività del proteosoma, potrebbe esserci un vantaggio unico in un farmaco che aumenta l'attività del proteasoma piuttosto che ostacolarla, ha detto Finley.

"Se prendi una cellula tipica che cresce in coltura e uccidi la sua attività Usp14, la cellula continuerà a prosperare", ha detto Finley. "Se uccidi la sua attività proteasoma, morirà immediatamente."

Questa ricerca potrebbe avere implicazioni di vasta portata per lo sviluppo di farmaci per il trattamento non solo delle malattie neurodegenerative, ma anche di altre malattie che sono state collegate ad un accumulo di proteine ​​mal ripiegate, ha detto King.

Fonte: Harvard Medical School