Nuove sperimentazioni cliniche tentano modi non ortodossi per colpire l'Alzheimer

La malattia di Alzheimer colpisce circa 5 milioni di individui negli Stati Uniti e causa una devastante perdita delle funzioni cognitive a causa dell'accumulo di proteine ​​beta-amiloide e tau nel cervello. Gli sforzi precedenti per combattere questa malattia si sono concentrati sullo sviluppo di farmaci che prendono di mira la beta-amiloide, ma finora tali trattamenti non hanno avuto successo nei pazienti. Diversi nuovi entusiasmanti approcci per il trattamento dell'Alzheimer sono attualmente in fase di sperimentazione in studi clinici negli Stati Uniti e in Europa. Questi studi valuteranno l'efficacia di un farmaco antivirale normalmente utilizzato per il trattamento dell'herpes e di un nuovo vaccino che genera anticorpi contro la proteina tau.

La malattia di Alzheimer è stata identificata per la prima volta nel 1906 ed è la causa più comune di demenza, responsabile di circa il 60-70% dei casi di demenza. L'Alzheimer colpisce prevalentemente gli anziani, ma circa il 5% dei casi riguarda la malattia ad esordio precoce (prima dei 65 anni). I sintomi predominanti dell'Alzheimer sono una perdita di memoria e altre capacità intellettuali, che devono essere abbastanza gravi da interferire con il funzionamento quotidiano. Anche gli sbalzi d'umore e le difficoltà comportamentali sono sintomi predominanti. Con il progredire della malattia, anche le funzioni motorie possono essere influenzate, inibendo la capacità dei pazienti di parlare, deglutire e persino camminare. Gli individui affetti in genere sopravvivono tra i 4 ei 20 anni oltre il tempo in cui i loro sintomi diventano evidenti agli altri, con un tempo medio di sopravvivenza di 8 anni.

La ricerca sulle cause dell'Alzheimer ha rivelato che due proteine, beta-amiloide e tau, svolgono un ruolo chiave nell'interrompere i processi neurali che sono alla base della memoria e di altre capacità cognitive. La beta-amiloide normalmente agisce per combattere lo stress ossidativo, regolare il trasporto del colesterolo e combattere i batteri nel cervello. Nell'Alzheimer, tuttavia, la beta-amiloide è prodotta in eccesso. La proteina in eccesso forma grumi, o placche, attorno ai neuroni che possono interferire con la trasmissione degli impulsi nervosi. La tau si trova in abbondanza nei neuroni e normalmente agisce per stabilizzare le proteine ​​cellulari chiamate microtubuli negli assoni neuronali. Nella malattia di Alzheimer, vengono prodotte forme difettose di tau, spesso contenenti un gran numero di gruppi fosfati attaccati, chiamati tau iperfosforilati. La tau difettosa non riesce a stabilizzare i microtubuli e invece si lega insieme in aggregati insolubili o "grovigli" di proteine. L'accumulo di questi grovigli neurofibrillari all'interno dei neuroni, combinato con le placche amiloidi che circondano i neuroni, interrompe la comunicazione cellula-cellula nel cervello.

Le attuali terapie per l'Alzheimer includono farmaci che trattano i sintomi della demenza regolando i livelli dei neurotrasmettitori; tuttavia, nessuno di questi trattamenti affronta direttamente la causa della malattia. Gli sforzi di ricerca si sono concentrati sulla ricerca di un farmaco in grado di prevenire l'accumulo di placche interferendo con la sintesi e l'aggregazione della beta amiloide. Sfortunatamente, nonostante i promettenti dati preclinici degli studi sugli animali, questi farmaci non sono riusciti a produrre risultati negli esseri umani o hanno avuto effetti collaterali devastanti. Ad esempio, un vaccino anti-beta-amiloide ha causato meningoencefalite o infiammazione del tessuto cerebrale e delle membrane circostanti. Questo effetto collaterale può essere derivato dalla reazione del vaccino con la beta-amiloide normalmente presente nelle pareti dei vasi sanguigni. Tali gravi effetti collaterali hanno causato l'interruzione della sperimentazione ei ricercatori hanno successivamente rivolto la loro attenzione ad altri possibili trattamenti.

Un gruppo di ricerca guidato da Hugo Lövheim del Dipartimento di Medicina di Comunità e Riabilitazione e dall'Unità di Medicina Geriatrica dell'Università di Umeå in Svezia sta sperimentando il primo studio clinico per affrontare l'effetto di un farmaco contro l'herpes virus sulla malattia di Alzheimer. Il gruppo di Lövheim aveva precedentemente dimostrato che l'infezione da virus dell'herpes era correlata a un aumento del rischio di malattia di Alzheimer. Le persone che sono risultate positive agli anticorpi associati alla forma riattivata del virus dell'herpes simplex di tipo 1 (HSV-1 anti-IgM) avevano il doppio del rischio di sviluppare l'Alzheimer. Pertanto, i ricercatori hanno ipotizzato che le vie di segnalazione cerebrale attivate dal virus potrebbero innescare la malattia e, al contrario, che i farmaci antivirali potrebbero invertire i sintomi della malattia.

Lo studio VALZ-Pilot sta attualmente reclutando partecipanti con Alzheimer per indagare sugli effetti del Valaciclovir, venduto con il marchio Valtrex, un farmaco tipicamente prescritto per trattare l'herpes genitale, l'herpes labiale e l'herpes zoster. Trentasei partecipanti riceveranno quattro settimane di trattamento farmacologico. I marker nel liquido spinale saranno esaminati per valutare l'effetto del farmaco su diversi parametri della malattia di Alzheimer, compresi i livelli di proteina tau. Un sottogruppo di soggetti sarà anche sottoposto a analisi di imaging cerebrale con tomografia a emissione positiva (PET). Utilizzando un tracciante che si accumula nelle cellule con infezione da herpes attiva, questa metodologia può potenzialmente rilevare questa infezione nel cervello dei malati di Alzheimer.

Un secondo nuovo approccio per il trattamento dell'Alzheimer, guidato da Petr Novak e dai colleghi del Karolinska Institutet in Svezia, è la generazione di un vaccino che prende di mira la proteina tau. I precedenti trattamenti vaccinali per l'Alzheimer, che finora si sono dimostrati infruttuosi, si sono concentrati solo sulla beta-amiloide. Il nuovo vaccino, AADvac1, spingerà il corpo a generare anticorpi contro la tau. Si spera che la produzione di anticorpi anti-tau indirizzerà il sistema immunitario a eliminare la proteina tau dall'interno delle cellule cerebrali, in modo simile al modo in cui combatte virus e batteri.

Sviluppare un vaccino contro la tau non è stato facile; la tau è una proteina presente anche nel cervello sano, e quindi la rimozione della "tau sana" da parte di un vaccino potrebbe avere effetti collaterali negativi. I ricercatori hanno confrontato le differenze nella struttura delle proteine ​​tau sane e patologiche e hanno identificato quello che chiamano il "tallone d'Achille" della proteina anormale. Sono stati quindi in grado di creare un vaccino che riconosce questa caratteristica della proteina anormale, producendo specificità del trattamento per la tau che causa la malattia.

Finora il vaccino AADvac1 è nella fase 1 degli studi clinici, che prevede la somministrazione del farmaco a volontari sani per valutare gli effetti collaterali, ma non riguarda l'efficacia. Finora non sono stati osservati effetti collaterali gravi e i volontari hanno manifestato solo reazioni minori nel sito di iniezione, simili ad altri tipi di vaccini. La mancanza di effetti collaterali è un primo passo promettente. Inoltre, lo studio ha anche dimostrato l'efficacia del farmaco nel suscitare una risposta immunitaria, che è un fattore critico per il suo successo. Questi promettenti dati preliminari forniscono la speranza tanto necessaria per i malati di Alzheimer e le loro famiglie.

RIFERIMENTI

Hippius H, Neundörfer G. (2003) La scoperta della malattia di Alzheimer. Dialoghi Clin Neurosci. 5 (1): 101-8. PMID: 22034141.

Marciani D. (2016) Un'analisi retrospettiva del progresso del vaccino contro la malattia di Alzheimer - La necessità critica di nuove strategie di sviluppo. J Neurochem. 137 (5): 687-700. doi: 10.1111 / jnc.13608.

Novak P, RSchmidt R, Kontsekova E, Zilka N, Kovacech B, Skrabana R, Vince-Kazmerova Z, Katina S, Fialova L, Prcina M, Parrak V, Dal-Bianco P, Brunner M, Staffen W, Rainer M, Ondrus M, Ropele S, Smisek M, Sivak R, Winblad B, Novak M. (2016) Sicurezza e immunogenicità del vaccino tau AADvac1 in pazienti con malattia di Alzheimer: uno studio di fase 1 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. The Lancet Neurology. S1474-4422 (16) 30331-3. doi: 10.1016 / S1474-4422 (16) 30331-3.

Lövheim H, Gilthorpe J, Adolfsson R, Nilsson L, Elgh F. (2014) L'infezione da herpes simplex riattivata aumenta il rischio di malattia di Alzheimer. Demenza di Alzheimer. 11 (6): 593-9. doi: 10.1016 / j.jalz.2014.04.522.

Questo articolo è apparso originariamente sul premiato blog sulla salute e la scienza e sulla comunità a tema cerebrale, BrainBlogger: Targeting Alzheimer's: New Unorthodox Approaches.