Nello studio sui topi, placche legate al morbo di Alzheimer quasi spazzato via
I composti sono beta amiloide o peptidi A-beta, secondo i ricercatori; i peptidi sono proteine, ma di lunghezza inferiore.
Quando i peptidi A-beta si accumulano in quantità eccessive nel cervello, possono formare placche, che sono un segno distintivo della malattia di Alzheimer.
"Questi topi sono modelli per la forma più aggressiva del morbo di Alzheimer e producono la più alta quantità di peptidi A-beta. Questa riduzione del 90% è il più grande calo dei livelli di A-beta che è stato segnalato finora dal trattamento di modelli animali con farmaci o manipolazioni genetiche ", ha affermato Sung Ok Yoon, Ph.D., professore associato di biochimica molecolare e cellulare presso l'Ohio State Università e autore principale dello studio.
La chiave per ridurre i peptidi A-beta è stata l'eliminazione di un enzima chiamato jnk3, secondo lo studio.
Questo enzima stimola una proteina che produce peptidi A-beta, suggerendo che quando le attività di jnk3 sono elevate, la produzione di peptidi A-beta aumenta, il che aumenta le possibilità che si accumulino e si formino in placche.
Jnk3 è un enzima che modifica le sue proteine bersaglio, modificandone le proprietà. La proteina precursore dell'amiloide (APP), che produce peptidi A-beta, era già nota per essere modificata nel cervello della malattia di Alzheimer. Yoon e i suoi colleghi hanno anche scoperto che jnk3 modifica l'APP, il che porta alla stimolazione della produzione di peptide A-beta.
Sebbene l'Alzheimer colpisca più di 5 milioni di americani, la sua causa rimane sconosciuta. Sebbene gli scienziati non abbiano ancora determinato se i peptidi A-beta presenti nelle placche causino la malattia di Alzheimer o si formino come conseguenza della malattia, le placche sono collegate al progressivo declino cognitivo.
In questo studio, Yoon e i suoi colleghi hanno eliminato geneticamente jnk3 dai topi portatori delle mutazioni riscontrate nei pazienti con malattia di Alzheimer ad esordio precoce.
In sei mesi, la produzione di peptide A-beta è stata ridotta del 90%, con una riduzione del 70% osservata a 12 mesi in questi topi.
Quando i ricercatori hanno visto che l'eliminazione di jnk3 riduceva drasticamente i peptidi A-beta, hanno anche cercato effetti sulla funzione cognitiva a 12 mesi nei topi.
Hanno scoperto che la funzione cognitiva è migliorata in modo significativo, raggiungendo l'80% del normale, mentre la funzione cognitiva nei topi modello di malattia era del 40% del normale.
Anche il numero di cellule cerebrali, o neuroni, nei topi con malattia di Alzheimer è stato aumentato eliminando jnk3, raggiungendo l'86% del valore nei topi normali, mentre il numero di neuroni era solo del 74% nei topi modello di Alzheimer.
Gli scienziati hanno anche esaminato se i modelli di espressione dell'RNA nel cervello dei topi fossero cambiati quando jnk3 è stato eliminato. Questo modello dice agli scienziati se le cellule si comportano come previsto, hanno spiegato i ricercatori, che hanno affermato che i risultati sono stati una grande sorpresa. L'espressione dei geni che sono necessari per la produzione di nuove proteine, o sintesi, è stata significativamente ridotta nel cervello del modello di Alzheimer rispetto al normale cervello di topo.
“Molti neuroni avevano interrotto la loro produzione di proteine. E quando abbiamo eliminato jnk3, la produzione complessiva di proteine dei neuroni si è avvicinata molto ai livelli normali ", ha detto Yoon.
Secondo il team di ricerca, gli esperimenti su colture neuronali hanno anche dimostrato che i peptidi A-beta disattivano la produzione di nuove proteine attivando un altro enzima chiamato AMP chinasi (AMPK). L'AMPK viene normalmente attivato quando le cellule sono affamate di sostanze nutritive, ad esempio subito prima di un pasto. Per questo motivo, l'AMPK è un bersaglio popolare nelle malattie associate all'uso da parte del corpo di glucosio e grassi per il metabolismo, come il diabete di tipo 2, hanno spiegato i ricercatori.
I ricercatori hanno osservato che, una volta attivato, AMPK alla fine ha messo a tacere una sequenza di reazioni chimiche chiamata percorso mTOR, che controlla la nuova sintesi proteica in una varietà di tipi di cellule. Questo fenomeno avvia una risposta allo stress nel reticolo endoplasmatico (ER), che è la macchina di sintesi proteica presente in ogni singola cellula.
"La cosa interessante è che era già stato pubblicato che quando viene indotto lo stress ER, ciò potrebbe attivare jnk3", ha detto Yoon.
Ciò ha portato la ricercatrice e i suoi colleghi a proporre un modello per descrivere la loro ipotesi. L'attivazione continua di jnk3 da parte dello stress ER consente l'inizio di un ciclo dannoso e questo ciclo si rafforza nel tempo, ha detto, spiegando che un problema fisiologico non ancora identificato aumenta l'attività di jnk3, che porta alla produzione iniziale di peptidi A-beta da APP.
Questi peptidi stimolano l'enzima AMPK, che blocca la produzione di nuove proteine attraverso la via mTOR. La ridotta produzione di proteine porta allo stress ER e questo aumenta le attività di jnk3. All'inizio, l'aumento delle attività di jnk3 ha portato alla produzione di più A-beta, aggiungendo "più spinta" al ciclo, ha spiegato Yoon.
“Quindi, intorno e intorno e intorno va, sempre più forte. Questi risultati suggeriscono che jnk3 è la chiave che perpetua il ciclo ", ha detto.
Per testare l'ipotesi, i ricercatori hanno trattato tessuti cerebrali di topi vivi con un farmaco che blocca il percorso mTOR o un altro farmaco che induce lo stress ER. Entrambi i trattamenti hanno aumentato notevolmente la produzione di peptide A-beta entro nove ore, ma solo quando era presente jnk3, ha detto. Durante l'esame dei dati sull'uomo, i ricercatori hanno osservato che il tessuto cerebrale della malattia di Alzheimer mostrava un notevole aumento dello stress ER.
Sebbene rimanga un anello mancante - la condizione patologica che produce lo stress in primo luogo - Yoon ha detto che la dimostrazione che i peptidi A-beta bloccano la nuova produzione di proteine rivela nuovi modi di pensare al trattamento della malattia di Alzheimer.
"Il fatto che abbiamo scoperto che la sintesi proteica è fortemente influenzata dalla malattia di Alzheimer ci apre una porta per farci provare una varietà di farmaci che sono già sviluppati per altre malattie croniche progressive che condividono questa comunanza di produzione di proteine colpite", ha detto Yoon.
Yoon spera anche di verificare se gli inibitori della jnk3 a piccole molecole potrebbero potenzialmente migliorare la funzione cognitiva nei topi con malattia di Alzheimer.
La ricerca è pubblicata sulla rivista Neurone.
Fonte: Ohio State University
