I topi depressi aiutano i ricercatori
Gli scienziati della Penn State University hanno creato geneticamente topi per mostrare caratteristiche comportamentali, ormonali e neurochimiche simili a quelle dei pazienti umani con forme di depressione resistenti ai farmaci.
I topi - che hanno un difetto in un gene - dovrebbero essere utili come un nuovo organismo modello nello sforzo di sviluppare farmaci più efficaci per forme specifiche di depressione. La ricerca, guidata da Bernhard Luscher, professore di biologia alla Penn State, sarà pubblicata sulla rivista Psichiatria biologica.
"Un topo non può dirci se si sente depresso, quindi abbiamo utilizzato diversi tipi di test, inclusi alcuni nuovi che abbiamo sviluppato, per valutare i cambiamenti comportamentali e ormonali, o fenotipi, di un tipo di depressione che, negli esseri umani, non risponde bene ad alcuni farmaci antidepressivi ", ha detto Luscher.
"Questi indicatori includono una ridotta esplorazione di ambienti nuovi o altrimenti avversi, l'incapacità di sfuggire a una situazione altamente stressante e una riduzione del comportamento di ricerca del piacere come una ridotta preferenza per l'acqua dolce rispetto a quella normale".
Il difetto genetico nei topi depressi interferisce con la funzione di una proteina nel cervello chiamata recettore GABA-A, che controlla la risposta al neurotrasmettitore acido gamma-amminobutrico. È noto che la ridotta funzionalità di questi recettori è coinvolta nei disturbi d'ansia, ma non nella depressione, perché i farmaci attualmente disponibili che attivano il recettore GABA-A sono inefficaci come antidepressivi.
"Abbiamo dimostrato in questo documento che questa convinzione di lunga data è viziata", ha detto Luscher. "
La nostra ricerca mostra che il recettore GABA-A è, in effetti, una parte importante dei circuiti cerebrali che non funziona correttamente nella depressione ".
I topi geneticamente difettosi e con deficit del recettore GABA-A nel laboratorio di Luscher avevano precedentemente dimostrato di essere un buon organismo modello per gli studi sull'ansia, che spesso si verifica insieme alla depressione.
"Circa il 70% delle persone trattate per la depressione vengono anche trattate per l'ansia in un determinato momento della loro vita, e i farmaci che vengono utilizzati nelle persone come antidepressivi agiscono non solo per ridurre la depressione ma anche per ridurre l'ansia", ha detto Luscher.
"Questi fatti suggeriscono che qualunque meccanismo sia difettoso nel cervello è simile sia nell'ansia che nella depressione".
Uno dei risultati interessanti della nuova ricerca di Luscher è che alcuni farmaci antidepressivi invertono completamente i sintomi comportamentali e ormonali della depressione nei topi con deficit del recettore GABA-A, portando il loro comportamento al livello dei normali topi "wild-type". Allo stesso tempo, i topi normali non hanno avuto quasi alcuna reazione ai farmaci.
"Questo risultato è previsto da un modello murino che imita la depressione perché le persone normali non sembrano ottenere nulla dall'assunzione di antidepressivi", ha spiegato Luscher. Questi esperimenti dimostrano che questo ceppo di topi geneticamente difettosi è un utile modello animale per studi di laboratorio che potrebbero essere utili per comprendere la depressione umana.
Una delle principali lacune nella conoscenza della depressione negli esseri umani è che gli scienziati non sanno perché alcuni farmaci antidepressivi non riescono ad aiutare circa il 30% dei pazienti depressi. Poiché i medici non hanno modo di sapere quale farmaco ha le migliori possibilità di funzionare per un determinato paziente, ricorrono a provarne uno dopo l'altro nella speranza di trovarne uno che funzioni. Questo problema è aggravato dal fatto che possono essere necessarie settimane prima che i farmaci mostrino un beneficio misurabile.
Il team di Luscher ha testato due tipi di farmaci antidepressivi nei topi e ha scoperto che uno dei farmaci riduceva i sintomi di ansia, ma non di depressione, mentre l'altro farmaco riduceva sia i sintomi di ansia che di depressione.
"Quello che non ha normalizzato i comportamenti legati alla depressione è la fluoxetina - il nome generico del Prozac - che funziona sul neurotrasmettitore serotonina", ha detto Luscher. Il farmaco che ha ridotto i sintomi sia della depressione che dell'ansia nei topi è la desipramina, che agisce su un diverso neurotrasmettitore, la noradrenalina. Questi risultati sono interessanti perché c'è un ampio gruppo di pazienti depressi che non rispondono bene al Prozac.
"Nei pazienti umani con un tipo di depressione chiamata depressione malinconica, la fluoxetina / Prozac non funziona come antidepressivo, ma la desipramina funziona. Questi topi sono un po 'come quei pazienti che non rispondono al Prozac ", ha detto Luscher.
I pazienti che non rispondono al Prozac hanno un aumento dei livelli sierici dell'ormone cortisolo, che nei topi è chiamato corticosterone. "I nostri topi hanno anche mostrato livelli anormali di corticosterone analoghi a quei pazienti che non rispondono al Prozac", ha detto Luscher.
“Nelle persone, il livello di cortisolo viene corretto da farmaci come la desipramina, e così è nei nostri topi. La desipramina corregge i livelli di corticosterone nei nostri topi, ma la fluoxetina no. "
I pazienti che non rispondono al Prozac hanno un aumento dei livelli sierici dell'ormone cortisolo, che nei topi è chiamato corticosterone. "I nostri topi hanno anche mostrato livelli anormali di corticosterone analoghi a quei pazienti che non rispondono al Prozac", ha detto Luscher.
“Nelle persone, il livello di cortisolo viene corretto da farmaci come la desipramina, e così è nei nostri topi. La desipramina corregge i livelli di corticosterone nei nostri topi, ma la fluoxetina no. "
"Una delle molte cose che vogliamo ora esplorare è se un ceppo leggermente diverso di topi con deficit del recettore GABA-A, che sono comportamentali normali ma hanno livelli aumentati di ormoni dello stress, sono a rischio di sviluppare depressione se sperimentano un ulteriore eccesso stress ", ha detto Luscher.
"Vogliamo anche capire in modo più dettagliato cosa accade in questi topi biochimicamente - per capire quali geni nell'intero genoma sono influenzati dal difetto in questo gene e dal conseguente stato cerebrale simile alla depressione".
Fonte: Penn State University
