Lo studio sui topi rileva che i cervelli a basso contenuto di serotonina sono suscettibili allo stress

I ricercatori della Duke University hanno scoperto che i topi geneticamente carenti di serotonina sono più vulnerabili dei loro normali compagni di cucciolata ai fattori di stress sociale.

La serotonina è un importante neurotrasmettitore cerebrale ed è una sostanza chimica spesso implicata nella depressione clinica. I ricercatori hanno scoperto che in seguito all'esposizione allo stress, i topi carenti di serotonina non rispondevano alla fluoxetina (Prozac), un farmaco antidepressivo standard.

La fluoxetina è un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI), che agisce aumentando la trasmissione della serotonina tra i neuroni vicini.

Le nuove scoperte possono aiutare a spiegare perché alcune persone con depressione sembrano non rispondere al trattamento con SSRI, i farmaci antidepressivi più comuni oggi sul mercato. I risultati indicano anche diverse possibili strategie terapeutiche da esplorare per la depressione resistente al trattamento.

"I nostri risultati sono molto entusiasmanti perché stabiliscono in un modello animale geneticamente definito di carenza di serotonina, che un basso livello di serotonina potrebbe essere un fattore che contribuisce allo sviluppo della depressione in risposta allo stress psicosociale - e può portare al fallimento degli SSRI per alleviare i sintomi di depressione ", ha detto l'autore senior Marc Caron, Ph.D.

Le cause esatte della depressione non sono chiare. Sebbene gli scienziati abbiano tradizionalmente pensato che un basso livello di serotonina nel cervello potesse causare depressione, l'idea è difficile da testare direttamente e sempre più controversa.

Allo stesso tempo, i ricercatori hanno acquisito un maggiore apprezzamento per i molti fattori ambientali, in particolare lo stress, che possono provocare o peggiorare la depressione.

Nel nuovo studio, i ricercatori hanno utilizzato un ceppo di topo transgenico chiamato Tph2KI che ha solo il 20-40% dei livelli normali di serotonina nel cervello. Questi topi ospitano una mutazione estremamente rara che è stata identificata per la prima volta in un piccolo gruppo di persone con depressione maggiore.

Il gruppo di Caron ha studiato come i topi Tph2KI rispondono a diversi tipi di stress, dimostrando in precedenza che la carenza di serotonina può influenzare la suscettibilità ad alcuni tipi di stress ma non ad altri.

Gli esperti ritengono che questa nuova conoscenza possa avere implicazioni per la comprensione di come bassi livelli di serotonina possano contribuire alla malattia mentale.

Nello studio, l'autore principale Benjamin Sachs, Ph.D., un ricercatore post-dottorato nel gruppo di Caron, ha testato le risposte di questi topi a un tipo di stress psicosociale: lo stress da sconfitta sociale.

Il team ha stressato i topi ospitandoli ciascuno con un topo sconosciuto aggressivo brevemente ogni giorno per sette-dieci giorni. Successivamente, gli scienziati hanno esaminato se i topi testati avrebbero evitato di interagire con un topo sconosciuto, un comportamento simile alla depressione.

Una settimana di stress sociale non era sufficiente per i topi normali per mostrare segni di depressione, ma i topi carenti di serotonina sì. Periodi più lunghi di esposizione allo stress hanno portato a comportamenti depressivi in ​​entrambi i gruppi.

I ricercatori hanno quindi scoperto che un trattamento di tre settimane con Prozac in seguito all'esposizione allo stress ha alleviato i sintomi simili alla depressione nei topi normali, ma non nei topi mutanti.

"Prozac e altri SSRI funzionano bloccando la capacità delle cellule di riconquistare la serotonina, quindi ha senso che i farmaci sarebbero meno efficaci negli animali con livelli anormalmente bassi di serotonina per cominciare", ha detto Caron.

Alcuni casi di studio hanno suggerito che il targeting di un'area del cervello chiamata habenula laterale potrebbe aiutare ad alleviare la depressione resistente al trattamento. Quest'area è nota come regione del cervello "punizione" perché i suoi neuroni sono attivi in ​​assenza di ricompensa. E gli scienziati pensano che un'abenula laterale iperattiva potrebbe innescare la depressione.

Nel nuovo studio, il gruppo Caron ha mirato all'abenula laterale con un farmaco di design e un recettore che consente loro di controllare l'attività di particolari neuroni in un animale vivente. L'inibizione dei neuroni dell'abbenula laterale ha invertito il comportamento di evitamento sociale nei topi carenti di serotonina, hanno scoperto.

Sebbene i farmaci utilizzati dai ricercatori non siano appropriati per l'uso negli esseri umani, la scoperta che i farmaci mirati all'abbenula laterale possono essere utilizzati per alleviare il comportamento simile alla depressione negli animali è "un primo passo importante", ha detto Sachs.

"Il passo successivo è capire come possiamo disattivare questa regione del cervello in un modo relativamente non invasivo che avrebbe un potenziale terapeutico migliore", ha aggiunto Sachs.

Un altro indizio per potenziali nuove terapie è venuto dai confronti biochimici del cervello dei topi mutanti e normali. I ricercatori hanno scoperto che i fattori di stress sociale sembravano cambiare dove nel cervello la molecola di segnalazione β-catenina viene prodotta nei topi normali, ma non nei topi Tph2KI.

Preso con altre prove, questi nuovi risultati suggeriscono che la carenza di serotonina può bloccare un percorso molecolare critico che include la β-catenina e che può essere coinvolto nella resilienza.

"Se riusciamo a identificare ciò che è sia a monte che a valle della β-catenina, potremmo essere in grado di trovare bersagli farmacologici attraenti per attivare questo percorso e promuovere la resilienza", ha detto Sachs.

Fonte: Duke University / EurekAlert