Prevenire la morte cellulare nella malattia di Alzheimer

Gli scienziati sperano di sviluppare un metodo per contrastare la morte delle cellule nervose nella malattia di Alzheimer.

Un team guidato dal professor Bernd Reif dell'Università tecnica di Monaco, in Germania, ha esaminato più da vicino le proteine ​​chiamate beta-amiloidi che si aggregano per formare lunghe fibrille, o grovigli, che causano la morte delle cellule nervose con il progredire della malattia.

Per evitare che queste proteine ​​si aggregassero, gli scienziati hanno utilizzato piccole proteine ​​da shock termico, un'altra famiglia di proteine ​​prodotte dalle cellule in condizioni di stress. È stato dimostrato che queste proteine ​​da shock termico si attaccano alle proteine ​​deformate prima che si aggreghino e aiutino a ripristinare la loro forma corretta.

Gli scienziati hanno utilizzato una procedura chiamata spettroscopia di risonanza magnetica nucleare allo stato solido (NMR allo stato solido) per identificare i siti nelle proteine ​​da shock termico chiamate alfa-B-cristallina che si attaccano alla beta-amiloide. Ma questo processo è difficile poiché l'alfa-B-cristallina esiste in varie forme differenti che vengono scambiate in modo permanente.

"Inoltre, ha un grande peso molecolare", ha detto Reif. "Questi fattori rendono molto difficile l'analisi della struttura."

Poiché il processo è così impegnativo, questa è "la prima analisi diretta della struttura di una proteina da shock termico durante l'interazione con un partner di legame", secondo il team. Nonostante le difficoltà, il team ha scoperto che oltre a prevenire la formazione di fibrille da parte dei beta-amiloidi, le proteine ​​da shock termico "sigillano" anche le fibrille esistenti in modo che ulteriori beta-amiloidi non possano accumularsi.

Sebbene il ruolo che queste proteine ​​svolgono nelle malattie neurodegenerative non sia ancora stato definito, vengono già considerate come agenti in nuovi farmaci. Questo rappresenta un "nuovo campo di applicazione per questo versatile assistente", afferma il team. Le piccole proteine ​​da shock termico sono "un nuovo approccio promettente che può essere implementato nel trattamento delle malattie neurodegenerative", ritengono.

Il team prevede di condurre ulteriori ricerche su una regione di alfa-B-cristallina che lega tipi di proteine ​​che, a differenza della beta-amiloide, si aggregano in modo non ordinato. Il loro lavoro è pubblicato sulla rivista Biologia molecolare strutturale della natura.

Una particolare proteina da shock termico, chiamata proteina da shock termico 70 (HSP70), è stata al centro di molti studi. Un team dell'Università di Qingdao in Cina ha esaminato i risultati fino ad oggi. Dicono: "HSP70 attira molta attenzione in tutto il mondo, perché svolge un ruolo cruciale nella prevenzione del ripiegamento errato delle proteine ​​nella malattia di Alzheimer".

Spiegano che HSP70 è presente in quasi tutte le parti della cellula umana, dove protegge le proteine ​​dal ripiegamento errato e ripara le proteine ​​danneggiate. Nei test di laboratorio, le cellule cerebrali programmate per produrre HSP70 extra non hanno mostrato il ripiegamento anormale dei beta-amiloidi che innesca l'Alzheimer.

Inoltre, HSP70 aiuta a prevenire l'aumento del tasso di morte delle cellule cerebrali osservato nei tessuti post-mortem di individui con malattia di Alzheimer. Questa maggiore morte cellulare è dovuta all'accumulo di beta-amiloidi e allo stress ossidativo. In generale, ci sono due modi principali in cui l'HSP70 potrebbe essere utilizzato per trattare la malattia di Alzheimer: aumentando i livelli di HSP70 del corpo o aumentando l'HSP70 tramite farmaci.

Gli esperti scrivono: "Numerosi studi hanno indicato che l'HSP70 potrebbe sopprimere la progressione della malattia di Alzheimer. Pertanto, prendere di mira HSP70 potrebbe rappresentare una strategia promettente per il trattamento della malattia di Alzheimer ".

Tuttavia, alcune limitazioni devono essere superate prima che le proteine ​​da shock termico possano essere utilizzate con i pazienti. Ad esempio, gli effetti della somministrazione di HSP70 sono imprevedibili perché la dose appropriata è sconosciuta.

"Nel complesso, saranno necessari ulteriori studi per chiarire completamente i ruoli di HSP70 nella malattia di Alzheimer", scrive il gruppo di ricerca di Qingdao. Ma "Questo potrebbe portare la speranza di sconfiggere la malattia di Alzheimer alla fine".

Gli esperti dell'Università di Catania, Italia, concordano. Il professor Vittorio Calabrese e colleghi affermano: "Essendo uno dei più importanti disturbi neurodegenerativi, il morbo di Alzheimer è un disturbo progressivo con declino cognitivo e della memoria, perdita del linguaggio, cambiamenti di personalità e perdita di sinapsi.

"Con l'invecchiamento della popolazione degli Stati Uniti, si prevede che il numero di malati di Alzheimer raggiungerà i 14 milioni a metà del 21 ° secolo in assenza di interventi efficaci. Ciò rappresenterà un immenso fardello economico e personale per le persone di questo paese ".

Il team aggiunge che ora ci sono prove evidenti che suggeriscono che fattori come il metabolismo delle proteine ​​disturbato sono centrali per la malattia di Alzheimer. L'aumento dei livelli di HSP70 è un approccio potenzialmente di successo, credono.

Scienziati della New York University stanno attualmente lavorando sui modi migliori per testare farmaci per aumentare i livelli di HSP70 del corpo, al fine di eliminare la beta-amiloide anormale. Riferiscono che "i tentativi di prendere di mira alcune di queste proteine ​​da shock termico finora non hanno avuto successo, mentre altri sono attualmente in vari stadi di sviluppo".

Gli sforzi per determinare il potenziale di HSP70 includono una serie di test di laboratorio utilizzando colture di mammiferi, lieviti o batteri. Il team sta lavorando per creare un nuovo metodo in grado di dimostrare l'effetto di HSP70, con l'obiettivo di identificare in modo efficiente la migliore formulazione per gli studi clinici sull'uomo.

Riferimenti

Mainz, A. et al. Il chaperone alpha B-Crystallin utilizza diverse interfacce per catturare un cliente amorfo e uno amiloide. Biologia molecolare strutturale della natura, 12 ottobre 2015 doi: 10.1038 / nsmb.3108

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Dattilo, S. et al. Proteine ​​da shock termico e ormesi nella diagnosi e nel trattamento delle malattie neurodegenerative. Immunità e invecchiamento. 4 novembre 2015 doi: 10.1186 / s12979-015-0046-8

Repalli, J. e Meruelo, D. Strategie di screening per identificare i modulatori HSP70 per il trattamento della malattia di Alzheimer. Progettazione, sviluppo e terapia di farmaci. 7 gennaio 2015 doi: 10.2147 / DDDT.S72165