Lo studio sui topi identifica un nuovo obiettivo per il trattamento della depressione
Mentre lo studio è stato condotto sui topi, il circuito cerebrale coinvolto in questo nuovo percorso è in gran parte identico tra roditori e umani, aumentando le probabilità che i risultati possano puntare verso nuove terapie per la depressione e altri disturbi, notano i ricercatori.
Mentre un americano su sei rischia di soffrire di depressione nel corso della vita, i farmaci attuali o sono inadeguati o alla fine smettono di funzionare nel 50% dei pazienti, ha osservato Robert Malenka, MD, PhD e Nancy Friend Pritzker Professor in Psichiatria e scienze comportamentali.
"Ciò può essere dovuto al fatto che tutti i farmaci attuali per la depressione funzionano tramite gli stessi meccanismi", ha detto. “Aumentano i livelli dell'una o dell'altra di due piccole molecole che alcune cellule nervose del cervello usano per segnalarsi a vicenda. Per ottenere trattamenti migliori, c'è un grande bisogno di comprendere in maggiore dettaglio la biologia del cervello che è alla base dei sintomi della depressione ".
Malenka è l'autore senior del nuovo studio, pubblicato in Natura, che mostra come un ormone noto per influenzare l'appetito spenga la capacità del cervello di provare piacere quando un animale è stressato.
L'ormone, la melanocortina, segnala il circuito di ricompensa del cervello, che si è evoluto per guidare gli animali verso risorse, comportamenti e ambienti - come cibo, sesso e calore - che migliorano le loro prospettive di sopravvivenza.
Le cause specifiche della depressione non sono ben comprese, hanno detto i ricercatori. Non esiste un test di laboratorio per la depressione - la diagnosi si basa principalmente sulle segnalazioni dei pazienti di letargia, sconforto, disperazione e disturbi dell'appetito e del sonno - ma un sintomo fondamentale è l'anedonia, nota anche come blues.
Nella ricerca di nuovi composti per combattere la depressione, tuttavia, gli sviluppatori di farmaci in genere hanno utilizzato test sui comportamenti dei topi che potrebbero non riflettere veramente questa caratteristica chiave della depressione e potrebbero anche limitare la ricerca di farmaci efficaci, secondo Malenka.
Per questo studio, Malenka e i suoi colleghi hanno invece testato la capacità di un mouse di provare piacere. In un'altra deviazione dalla pratica più comune negli studi sulla depressione, gli scienziati hanno condotto le loro misurazioni comportamentali dopo aver esposto i topi a stress cronico piuttosto che semplicemente mettere topi altrimenti normali in una singola situazione stressante.
Il ricercatore osserva specificamente il test "nuoto forzato", in cui gli scienziati gettano un roditore in acqua e misurano quanto tempo impiega l'animale a rinunciare a provare a nuotare - un risultato che si presume indichi "disperazione comportamentale".
I ricercatori dicono che questa ipotesi è una falsa pista perché imputa uno stato d'animo - la disperazione - a ratti e topi.
Invece, i ricercatori hanno deciso di utilizzare topi cronicamente stressati per esplorare l'effetto di una molecola naturale, la melanocortina.
"Alcuni studi sparsi avevano suggerito che lo stress cronico ha aumentato i livelli di melanocortina nel cervello", ha detto Malenka. "Ed era noto che gli animali stressati hanno aumentato il numero di recettori per la melanocortina nel nucleo accumbens", che è una regione chiave del circuito della ricompensa.
Ciò che non era ancora noto, tuttavia, è se la melanocortina abbia effettivamente influenzato il nucleo accumbens o come, ha detto. "Volevamo scoprirlo, perché ci chiedevamo se modulando l'attività della melanocortina con un farmaco potessimo alleviare o prevenire un sintomo importante della depressione", ha spiegato.
Il team di Malenka ha sottoposto i topi a stress cronico confinandoli per tre o quattro ore al giorno in piccoli tubi con fori per il flusso d'aria per un periodo di otto giorni.
Hanno quindi sottoposto i topi al test di preferenza del saccarosio spesso utilizzato nei laboratori. I ricercatori notano che se dai ai topi la possibilità di scegliere tra acqua e acqua contenente zucchero disciolto, di solito scelgono l'acqua zuccherata. Tuttavia, i topi cronicamente stressati perdono questa preferenza, proprio come le persone che soffrono di depressione perdono la gioia nella loro vita.
Malenka riferisce che lo stressante isolamento ha chiaramente ridotto la preferenza dei topi per l'acqua zuccherata rispetto all'acqua normale. Gli animali hanno anche perso dal 5% al 10% del loro peso corporeo, un altro sintomo frequente di depressione, ha detto.
I ricercatori hanno anche utilizzato tecniche elettrofisiologiche, biochimiche e di trasferimento genico per delineare i circuiti cerebrali precisi coinvolti nei cambiamenti comportamentali indotti dallo stress fino al livello molecolare.
Ad esempio, gli scienziati hanno esaminato le cellule nervose nel nucleo accumbens che contengono i recettori per la melanocortina.
Gli scienziati hanno scoperto che sia lo stress cronico che la somministrazione diretta di melanocortina diminuivano la forza di segnalazione di alcuni dei minuscoli contatti elettrochimici, noti come sinapsi, su una serie di cellule nervose nel nucleo accumbens che contengono recettori per la melanocortina. Quando questi recettori sono stati rimossi, lo stesso isolamento stressante non ha più causato cambiamenti nelle sinapsi di quelle cellule nervose.
Allo stesso tempo, nonostante l'esperienza stressante di una settimana, la preferenza per lo zucchero dei topi è tornata alla normalità e gli animali non hanno più perso peso.
I ricercatori hanno poi sostituito la cocaina con l'acqua. Hanno ottenuto gli stessi risultati con la cocaina che avevano nella loro precedente sperimentazione, che è un'ulteriore prova che i cambiamenti indotti dallo stress cronico nel cervello a causa dell'azione della melanocortina fanno sì che un animale perda la sua capacità di provare piacere, hanno detto i ricercatori.
Inoltre, Malenka e i suoi collaboratori hanno dimostrato che il circuito cerebrale che trasmette il messaggio depressivo della melanocortina al circuito della ricompensa funziona indipendentemente dal circuito responsabile della rinuncia a un topo quando il gioco diventa troppo difficile. La manipolazione del percorso associato alla melanocortina nel nucleo accumbens non ha avuto alcun effetto sulle prestazioni dei topi nel test di nuoto forzato, hanno detto i ricercatori, osservando che i topi stressati si arrendevano altrettanto facilmente quando i recettori della melanocortina nel loro nucleo accumbens erano esauriti come quando loro non lo erano.
Il percorso della melanocortina è già di interesse per le aziende farmaceutiche, ha detto Malenka, perché sembra essere coinvolto nei disturbi dell'appetito. Ciò significa che le aziende hanno già a loro disposizione imitatori e inibitori della melanocortina che potrebbero essere utilizzati nei test clinici per determinare se la gestione della segnalazione della melanocortina dei pazienti allevia l'anedonia, ha detto.
Ciò potrebbe avere implicazioni al di là dei trattamenti per la depressione perché l'anedonia si manifesta in altre sindromi neuropsichiatriche, come la schizofrenia, così come nei malati terminali che hanno perso la speranza, ha concluso.
Fonte: Stanford University Medical Center
