Lo studio potrebbe aprire nuove strade per i farmaci per la SLA

I ricercatori della University of North Carolina School (UNC) of Medicine hanno individuato la struttura di ammassi tossici di proteine ​​ritenute importanti nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nota anche come malattia di Lou Gehrig, una condizione neurodegenerativa fatale.

I risultati del nuovo studio potrebbero essere un passo cruciale verso lo sviluppo di farmaci per fermare la creazione di grumi e arginare la progressione della malattia, secondo i ricercatori.

Le cure per la SLA e altre malattie neurodegenerative sono state a lungo sfuggite agli scienziati, in gran parte perché le loro cause sono sconosciute.

“Uno dei più grandi enigmi nell'assistenza sanitaria è come affrontare le malattie neurodegenerative. A differenza di molti tumori e altre condizioni, attualmente non abbiamo alcun potere contro queste malattie neurodegenerative ", ha detto l'autore senior dello studio Nikolay Dokholyan, Ph.D., Michael Hooker Distinguished Professor di Biochimica e Biofisica presso UNC.

"Questo studio è un grande passo avanti perché fa luce sull'origine della morte dei motoneuroni e potrebbe essere molto importante per la scoperta di farmaci".

I pazienti con SLA soffrono di paralisi graduale e morte prematura a causa della perdita dei motoneuroni, che sono fondamentali per muoversi, parlare, deglutire e respirare.

Lo studio si concentra su un sottoinsieme di casi di SLA - stimati dall'uno al due percento - associati a variazioni in una proteina nota come SOD1. Tuttavia, anche in pazienti senza mutazioni nel gene SOD1, è stato dimostrato che questa proteina forma grumi potenzialmente tossici.

I ricercatori hanno scoperto che la proteina forma gruppi temporanei di tre, noti come "trimero", e che questi gruppi sono in grado di uccidere cellule simili ai motoneuroni coltivate in laboratorio.

"Questo è un passo importante perché nessuno sa esattamente quali siano le interazioni tossiche dietro la morte dei motoneuroni nei pazienti con SLA", ha detto Elizabeth Proctor, Ph.D., una studentessa laureata nel laboratorio di Dokholyan al momento dello studio e il primo autore della carta.

"Conoscendo l'aspetto di questi trimeri, possiamo provare a progettare farmaci che ne impediscano la formazione o li sequestrino prima che possano causare danni", ha detto. "Siamo molto entusiasti delle possibilità."

I ricercatori si sono concentrati sulla SOD1 dopo che le mutazioni genetiche che interessano la proteina erano state collegate alla SLA all'inizio degli anni '90. Ma la forma esatta della proteina aggregata responsabile dell'uccisione dei neuroni è stata difficile da identificare e molti dei grumi che si ritiene siano tossici si disintegrano non appena si formano, rendendoli estremamente difficili da studiare, hanno osservato i ricercatori.

"Si pensa che parte di ciò che li rende così tossici è la loro instabilità", ha detto Proctor, che ora è un ricercatore post-dottorato presso il Massachusetts Institute of Technology. "La loro natura instabile li rende più reattivi con parti della cellula che non dovrebbero influenzare."

Fino ad ora, i ricercatori non sapevano come fossero questi grumi fugaci o come potessero influenzare le cellule.

Per risolvere il mistero, il team di ricerca ha utilizzato una combinazione di modelli computazionali ed esperimenti su cellule vive.

Proctor ha trascorso due anni a sviluppare un algoritmo personalizzato per determinare la struttura dei trimeri, un aspetto dello studio che Dokholyan ha definito "un eccezionale tour de force". Lo ha descritto come simile alla mappatura della struttura di un gomitolo dopo aver preso frammenti del suo strato più esterno e poi aver capito come si incastrano.

Una volta stabilita la struttura, il team ha trascorso diversi anni a sviluppare metodi per testare gli effetti dei trimeri su cellule simili ai motoneuroni coltivate in laboratorio. I risultati erano chiari: le proteine ​​SOD1 che erano strettamente legate ai trimeri erano letali per le cellule simili ai motoneuroni, mentre le proteine ​​SOD1 non raggruppate non lo erano, secondo i ricercatori.

I ricercatori hanno in programma di indagare ulteriormente sulla "colla" che tiene insieme i trimeri per trovare farmaci che potrebbero romperli o impedirne la formazione.

Inoltre, questi risultati potrebbero aiutare a far luce su altre malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer e il Parkinson, hanno osservato i ricercatori.

"Ci sono molte somiglianze tra le malattie neurodegenerative", ha detto Dokholyan. "Quello che abbiamo trovato qui sembra confermare ciò che si sa già sull'Alzheimer, e se riusciamo a capire di più su cosa sta succedendo qui, potremmo potenzialmente aprire un quadro per essere in grado di comprendere le radici di altre malattie neurodegenerative".

Lo studio, finanziato tramite sovvenzioni dal National Institutes of Health, è stato pubblicato in Atti della National Academy of Sciences.

Fonte: University of North Carolina Health Care