Lo studio sui topi svela il meccanismo alla base della discinesia indotta da farmaci nel Parkinson
Un nuovo studio sui topi condotto dallo Scripps Research Institute potrebbe aver scoperto una causa chiave della discinesia, un disturbo del movimento debilitante spesso causato dai farmaci sostitutivi della dopamina usati per trattare il morbo di Parkinson.
La terapia sostitutiva con dopamina migliora inizialmente i sintomi del Parkinson, ma alla fine il trattamento lascia il posto a movimenti del corpo incontrollabili e a scatti. Fino ad ora, il meccanismo alla base di questa condizione è rimasto in gran parte un mistero.
Lo studio mostra che alla base di questa condizione c'è la spinta involontaria del farmaco di una proteina chiamata RasGRP1 (fattore di rilascio del nucleotide di Ras-guanina 1). Questo aumento in RasGRP1 produce una cascata di effetti che portano a movimenti anormali e involontari noti come LID, o discinesia indotta da L-DOPA, afferma l'autore co-principale Srinivasa Subramaniam, PhD, professore associato di neuroscienze presso Scripps Research, Florida.
In modo incoraggiante, il team ha scoperto che nei topi impoveriti di dopamina e in altri modelli animali, l'inibizione della produzione di RasGRP1 nel cervello durante la sostituzione della dopamina riduce i movimenti involontari senza annullare gli effetti utili della terapia dopaminergica.
I risultati, pubblicati sulla rivista I progressi della scienza, offrono un nuovo percorso per alleviare la discinesia di Parkinson consentendo al contempo il mantenimento della terapia sostitutiva della dopamina.
Il team di ricerca di Subramaniam è da tempo interessato alla segnalazione cellulare nel cervello alla base dei movimenti motori e al modo in cui è influenzato dalle malattie del cervello, tra cui Huntington e Parkinson.
"I malati di Parkinson descrivono la discinesia indotta dal trattamento come una delle caratteristiche più debilitanti della loro malattia", dice Subramaniam."Questi studi dimostrano che se riusciamo a ridurre il segnale di RasGRP1 prima della sostituzione della dopamina, abbiamo l'opportunità di migliorare notevolmente la loro qualità di vita".
Oltre a Subramaniam, l'autore co-principale è Alessandro Usiello, PhD, dell'Università della Campania Luigi Vanvitelli, Caserta, Italia, e il Laboratorio di neuroscienze comportamentali presso Ceinge Biotecnologie Avanzate, Napoli, Italia.
La dopamina è un neurotrasmettitore e ormone che svolge un ruolo chiave nel movimento, nell'apprendimento, nella memoria, nella motivazione e nelle emozioni. Il morbo di Parkinson si sviluppa quando i neuroni produttori di dopamina in una regione del cervello chiamata substantia nigra smettono di funzionare o muoiono.
Questa regione del cervello è associata sia all'avvio del movimento che alla ricompensa, quindi la sua menomazione causa un'ampia varietà di sintomi, tra cui rigidità, problemi di equilibrio, difficoltà a camminare, tremore, depressione e problemi di memoria.
I medici trattano il Parkinson con un farmaco sostitutivo della dopamina, come la levodopa. Il cervello converte la levodopa in dopamina e, a dosi adeguate, questo porta alla risoluzione dei sintomi. Ma con l'aumentare della dose e della durata, può svilupparsi un effetto collaterale chiamato discinesia. Dopo un decennio, circa il 95% dei malati di Parkinson sperimenterà un certo grado di discinesia involontaria, dice Subramaniam.
La ragione del suo sviluppo è sfuggita agli scienziati. Il team di Subramaniam aveva studiato il problema negli ultimi dieci anni, portandoli alla fine alla scoperta che la segnalazione di RasGRP1 era il principale colpevole.
"C'è un bisogno immediato di nuovi bersagli terapeutici per fermare la LID, o la discinesia indotta da L-DOPA nella malattia di Parkinson", dice Subramaniam. “I trattamenti ora disponibili funzionano male e hanno molti altri effetti collaterali indesiderati. Riteniamo che questo rappresenti un passo importante verso migliori opzioni per le persone con Parkinson ".
Successivamente, i ricercatori sperano di scoprire il percorso migliore per ridurre selettivamente l'espressione di RasGRP1 nello striato senza influire sulla sua espressione in altre aree del corpo.
"La buona notizia è che nei topi la mancanza totale di RasGRP1 non è letale, quindi pensiamo che bloccare RasGRP1 con i farmaci, o anche con la terapia genica, possa avere effetti collaterali minimi o nulli", afferma Subramaniam.
Fonte: Scripps Research Institute
