I farmaci oppioidi agiscono su recettori diversi rispetto agli oppioidi del corpo
In un nuovo studio, i ricercatori hanno scoperto che gli oppioidi farmaceutici producono i loro effetti legandosi ai recettori all'interno dei neuroni; ciò è contrario alle teorie precedenti secondo cui questi farmaci agivano solo sugli stessi recettori di superficie degli oppioidi endogeni naturali del corpo.
Questa differenza tra il modo in cui gli oppioidi utilizzati per scopi medici e quelli prodotti naturalmente interagiscono con le cellule nervose può aiutare a guidare lo sviluppo di analgesici che non portano alla dipendenza o ad altri effetti negativi prodotti dai farmaci oppioidi.
"Questo studio innovativo ha scoperto importanti distinzioni tra gli oppioidi che il nostro cervello produce naturalmente e gli oppioidi terapeutici che possono essere utilizzati in modo improprio", ha affermato Nora D. Volkow, M.D., direttore del National Institute on Drug Abuse (NIDA).
"Queste informazioni possono essere estratte per comprendere meglio le potenziali azioni avverse degli oppioidi prescritti dal medico e come manipolare il sistema endogeno per ottenere risultati terapeutici ottimali senza gli effetti collaterali malsani di tolleranza, dipendenza o dipendenza".
Sia gli oppioidi presenti in natura che quelli utilizzati per uso medico si legano al recettore mu-oppioide, un membro di una famiglia diffusa di proteine note come recettori accoppiati a proteine G (GPCR).
I recenti progressi nella comprensione della struttura tridimensionale dei GPCR hanno consentito agli scienziati di sviluppare un nuovo tipo di biosensore di anticorpi, chiamato nanobody, che produce un segnale fluorescente quando viene attivato un GPCR. Ciò consente agli scienziati di tracciare le sostanze chimiche mentre si muovono attraverso le cellule e rispondono agli stimoli.
Usando questo nanobody, gli scienziati hanno prima dimostrato che quando un oppioide presente in natura si lega e attiva il recettore mu sulla superficie di un neurone, le molecole del recettore entrano nella cellula all'interno di quello che è noto come un endosoma. Lì, il recettore mu rimane attivato per un periodo di diversi minuti, il che è di per sé una nuova scoperta, poiché in precedenza si pensava che il recettore degli oppioidi fosse attivato solo sulla superficie delle cellule nervose.
Le proteine che interagiscono con i recettori sulla superficie cellulare controllano una varietà di processi biologici e forniscono bersagli per l'intervento terapeutico.
Per quanto riguarda gli oppioidi farmaceutici, tuttavia, gli scienziati hanno fatto due ulteriori scoperte. In primo luogo, hanno scoperto che ci sono differenze significative tra i vari farmaci oppioidi nella forza con cui inducono l'attivazione dei recettori negli endosomi.
In secondo luogo, i farmaci oppioidi inducono in modo univoco una rapida segnalazione nanobody, entro decine di secondi, in una struttura cellulare interna nota come apparato di Golgi nel corpo principale del neurone. Ulteriori indagini hanno mostrato che gli oppioidi terapeutici attivano anche in modo univoco i recettori mu-oppioidi in strutture correlate, note come avamposti di Golgi, nelle strutture lunghe e ramificate dei neuroni.
"Siamo rimasti sorpresi di vedere che farmaci come la morfina attivano i recettori oppioidi in una posizione in cui gli oppioidi presenti in natura non lo fanno", ha detto il dott. Mark von Zastrow, autore senior dello studio.
Sulla base di questi risultati, gli scienziati ipotizzano che gli oppioidi farmaceutici distorcano il tempo normale e la sequenza spaziale dell'attivazione e della segnalazione dei recettori mu-oppioidi.
Questa distorsione può aiutare a spiegare gli effetti collaterali indesiderati dei farmaci oppioidi e suggerire nuove strade per lo sviluppo di agenti che non portano alla dipendenza o agli altri effetti avversi spesso associati a questi farmaci.
"Questo nuovo biosensore apre i nostri occhi a un livello precedentemente sconosciuto di diversità e specificità nelle azioni cellulari degli oppioidi", ha affermato la dott.ssa Miriam Stoeber, la prima autrice dello studio.
Fonte: National Institute on Drug Abuse
