Lo studio sui topi scopre indizi genetici sull'ansia

I ricercatori dell'Università di Chicago hanno scoperto un legame tra un sottoprodotto metabolico e l'attività cerebrale che potrebbe portare a nuovi trattamenti per l'ansia e altri disturbi psichiatrici.

Durante il test del ruolo di un gene chiamato Glo1 nell'ansia, gli scienziati hanno scoperto un nuovo fattore inibitorio nel cervello: il sottoprodotto metabolico metilgliossale (MG). Lo studio, pubblicato su Journal of Clinical Investigation, ha scoperto che gli animali con più copie del gene Glo1 avevano maggiori probabilità di mostrare un comportamento simile all'ansia nei test di laboratorio, ha affermato Abraham Palmer, Ph.D., assistente professore di genetica umana presso l'Università di Chicago Medicine e autore senior dello studio .

"Abbiamo dimostrato che Glo1 era causalmente correlato a comportamenti ansiosi, piuttosto che semplicemente correlati", ha detto.

Ulteriori esperimenti hanno mostrato che Glo1 ha aumentato il comportamento ansioso abbassando i livelli di MG. Quando i ricercatori hanno inibito Glo1 o aumentato i livelli di MG, ha ridotto i comportamenti ansiosi.

Nel 2005, un confronto tra diversi ceppi di topi ha trovato un legame tra comportamenti simili all'ansia e Glo1, il gene che codifica per l'enzima metabolico gliossilasi 1. Tuttavia, studi successivi hanno messo in dubbio il collegamento e la mancanza di un'ovvia connessione tra gliossilasi 1 e la funzione cerebrale o il comportamento ha reso scettici alcuni scienziati, secondo il ricercatore.

"Quando le persone scoprono un gene, sono sempre più a loro agio quando scoprono qualcosa che già sapevano", ha detto Palmer. "La cosa allarmante qui era che c'era una scoperta di qualcosa che nessuno sapeva, e quindi sembrava meno probabile che fosse effettivamente corretto."

Uno studio del 2009 del laboratorio di Palmer ha suggerito che le differenze nell'espressione di Glo1 tra i ceppi di topo erano dovute a varianti del numero di copie, in cui il segmento del genoma contenente il gene viene ripetuto più volte. Per verificare questa ipotesi, l'autore principale Margaret Distler ha inserito due, otto o 10 copie del gene Glo1 nelle linee di topi. Ha quindi eseguito esperimenti, come il test in campo aperto, in cui i ricercatori misurano quanto tempo un topo trascorre al centro di un'arena rispetto alle pareti, per rilevare i cambiamenti nell'ansia.

I risultati hanno confermato che i topi con più copie del gene Glo1 hanno mostrato un comportamento simile all'ansia più elevato, hanno detto i ricercatori.

"È il primo studio a dimostrare che è la variante del numero di copie che ha il potenziale per cambiare l'espressione e il comportamento di Glo1", ha affermato Distler, dottore in medicina / dottore di ricerca. studente del programma di formazione per scienziati medici della Pritzker School of Medicine.

I ricercatori hanno quindi iniziato a risolvere il mistero di come Glo1 influenza i comportamenti ansiosi. La funzione primaria di Glo1 è quella di metabolizzare e abbassare i livelli cellulari di MG, un prodotto di scarto della glicolisi. Distler ha prodotto l'effetto opposto iniettando MG per aumentare artificialmente i suoi livelli nel cervello, scoprendo che l'aumento dei livelli di MG riduce rapidamente i sintomi di ansia nei topi.

"Il metilgliossale ha cambiato comportamento entro 10 minuti dalla somministrazione, il che significa che è un inizio rapido. Non sta cambiando l'espressione genica e non ha effetti a valle a lungo termine ", ha detto Distler. "Questa è stata la nostra prima svolta."

Il breve periodo ha suggerito che la MG potrebbe avere un effetto diretto sull'attività neuronale, ha detto. MG ha anche dimostrato effetti sedativi ad alte dosi, un segno distintivo dei farmaci che attivano i recettori GABA inibitori sui neuroni, aggiungono i ricercatori. In collaborazione con Leigh Plant, Ph.D., ora alla Brandeis University, i ricercatori hanno dimostrato che MG attivava i recettori GABA-A sui neuroni, un meccanismo inibitorio precedentemente sconosciuto.

"È un sistema completamente diverso che lega il tono inibitorio neuronale all'attività metabolica", ha detto Palmer. "Si scopre ora che il metilgliossale, che esiste da quando si è evoluta la glicolisi, agiva anche su questi recettori, e nessuno lo sapeva".

L'ansia viene solitamente trattata con farmaci che attivano il recettore GABA-A, come benzodiazepine e barbiturici, che sono soggetti ad abuso e pericolosi effetti collaterali. I ricercatori hanno teorizzato che il targeting dell'interazione Glo1 / MG potrebbe fornire una strategia più selettiva per ridurre l'ansia influenzando leggermente il tono inibitorio.

"Gli agenti del recettore GABA-A già disponibili hanno molti effetti collaterali, come la sedazione e l'ipotermia, oltre a un'alta probabilità di abuso", ha detto Distler. "È possibile che l'assunzione di un inibitore Glo1 aumenti solo i livelli di MG fino a un certo massimo. Potresti avere il potenziale per una maggiore specificità, dato che stai attivando un sistema che è già in atto, non solo scaricando metilgliossale o qualche altro agente recettore GABA-A in tutto il cervello ".

Esperimenti preliminari con una piccola molecola inibitrice di Glo1 hanno supportato la teoria. Le iniezioni dell'inibitore, sviluppato da John Termini presso il Beckman Research Institute of the City of Hope, hanno ridotto i sintomi simili all'ansia nei topi.

"È un modo diverso di colpire questi recettori GABA-A", ha detto Palmer. "Dobbiamo ancora determinare se questo è un modo migliore per farlo, ma è certamente diverso e ci offre un angolo di attacco unico su questo sistema e potenziali vantaggi che dobbiamo ancora valutare".

Un tale farmaco può anche essere utile nel trattamento dell'epilessia e dei disturbi del sonno, dove i farmaci GABA-A hanno mostrato successo, ha aggiunto.

Mentre il potenziale terapeutico deve ancora essere determinato, la ricerca cancella la nebbia intorno al ruolo di Glo1 nell'ansia aggiungendo prove comportamentali e cellulari, notano i ricercatori.

"Ciò che è chiaro è che abbiamo iniziato con studi genetici esplorativi e aperti sui topi, e ora siamo entrati in una nuova fisiologia fondamentale che nessuno aveva apprezzato o messo insieme prima", ha detto Palmer. "Ora stiamo iniziando a raccogliere alcuni dei frutti di questi tipi di studi genetici per arricchire la nostra comprensione degli aspetti più classici della biologia".

Fonte: University of Chicago Medical Center