Perché i farmaci per la demenza funzionano in laboratorio ma non negli esseri umani
In un nuovo studio, riportato in linea sulla rivista Rapporti sulle cellule staminali, i ricercatori forniscono indizi interessanti sui fallimenti.
Nell'articolo, gli esperti suggeriscono perché i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) - che hanno trattato con successo i segni molecolari della malattia di Alzheimer in modelli cellulari e animali - alla fine hanno fallito negli studi clinici.
Hanno scoperto che sebbene i composti funzionassero in linee cellulari non neuronali tipicamente utilizzate nello screening dei farmaci farmaceutici, i neuroni umani sono resistenti a questa classe di farmaci.
"I risultati del nostro studio sono significativi per i futuri approcci di sviluppo di farmaci, perché implicano che lo screening dei composti e gli studi di convalida potrebbero essere molto più affidabili se condotti utilizzando il tipo di cellula umana affetta dalla malattia in questione", ha affermato Oliver Brüstle, senior -ha scritto lo studio con il collega Philipp Koch, MD
La malattia di Alzheimer è la causa più comune di demenza tra le persone anziane, ma attualmente non esistono farmaci efficaci per arrestare, rallentare o prevenire la progressione della malattia.
L'Alzheimer è caratterizzato dall'accumulo di composti chiamati peptidi Aβ nel cervello e si ritiene che questo processo causi neurodegenerazione progressiva e demenza.
I peptidi Aβ42 più lunghi tendono ad aggregarsi più dei peptidi Aβ40 più corti e un alto rapporto tra Aβ42 e Aβ40 viene utilizzato come biomarcatore del morbo di Alzheimer.
È stato scoperto che i FANS frenano l'elaborazione dell'Aß, determinando una riduzione dei rapporti Aß42 / 40 in diversi modelli cellulari e animali della malattia.
Ma per ragioni precedentemente sconosciute, questi farmaci non sono riusciti a ritardare la progressione della malattia negli studi clinici di fase 2 e 3.
Brüstle e Koch hanno rivisitato questo enigma e per la prima volta hanno testato direttamente l'efficacia dei FANS nei neuroni umani.
Hanno utilizzato un approccio con cellule staminali indotte, che prevedeva il prelievo di cellule della pelle da pazienti con malattia di Alzheimer, la riprogrammazione di queste cellule in cellule staminali simili all'embrione e la loro conversione in neuroni.
Questi neuroni hanno mostrato rapporti Aβ42 / Aβ40 elevati, che non hanno risposto a concentrazioni terapeuticamente rilevanti di FANS.
Al contrario, le linee cellulari non neuronali comunemente usate tipicamente impiegate nello screening dei farmaci hanno risposto fortemente, suggerendo così erroneamente l'efficacia dei farmaci.
"I risultati evidenziano l'importanza di testare i composti direttamente nelle cellule umane autentiche", ha affermato il dottor Jerome Mertens, autore principale dello studio.
“Fino a poco tempo, era difficile ottenere neuroni umani nativi per test antidroga nel campo delle malattie neurodegenerative.
Con i recenti progressi nella tecnologia delle cellule staminali, è diventato possibile generare un numero virtualmente illimitato di neuroni umani da singoli pazienti ", afferma Brüstle.
"Ci auguriamo che i nostri risultati promuovano l'uso di neuroni derivati da cellule staminali per lo screening farmacologico nel campo dei disturbi neurologici".
Fonte: Cell Press
