Migliori farmaci antipsicotici potrebbero essere all'orizzonte

Sebbene i farmaci antipsicotici abbiano aiutato molte persone con schizofrenia, disturbo bipolare e disturbi dello spettro autistico, i farmaci spesso presentano gravi effetti collaterali dovuti alle loro interazioni con dozzine di altri recettori cerebrali.

In un nuovo studio, i ricercatori della University of North Carolina (UNC) School of Medicine e dell'Università della California, San Francisco (UCSF) hanno risolto la prima struttura cristallina ad alta risoluzione del recettore della dopamina 2 (DRD2) legato all'antipsicotico farmaco risperidone, risultando in uno strumento tanto atteso per sviluppatori di farmaci, psichiatri e neuroscienziati.

La scoperta consentirà agli scienziati di attivare selettivamente DRD2, riducendo così potenzialmente un gran numero di gravi effetti collaterali dei farmaci antipsicotici come aumento di peso, ansia, vertigini, gravi problemi digestivi, agitazione, movimento muscolare involontario e molti altri.

"Se vogliamo creare farmaci migliori, il primo passo è vedere come appare il recettore D2 con dettagli ad alta risoluzione quando è strettamente legato a un farmaco", ha detto l'autore senior Bryan L. Roth, MD, Ph.D., il Michael Hooker Distinguished Professor di Protein Therapeutics e Translational Proteomics presso la UNC School of Medicine. "Ora abbiamo la struttura e la stiamo esplorando per trovare nuovi composti che speriamo possano aiutare i milioni di persone che necessitano di trattamenti migliori".

Circa il 30 percento dei farmaci sul mercato attiva i recettori accoppiati alla proteina G sulle superfici cellulari e attiva segnali chimici all'interno delle cellule per produrre i loro effetti terapeutici.

Per i farmaci antipsicotici, un effetto è alleviare i sintomi psicotici associati a schizofrenia, disturbo bipolare e molte altre malattie psichiatriche.

Sfortunatamente, poiché gli scienziati non hanno compreso le differenze strutturali tra i molti diversi tipi di recettori nel cervello, la maggior parte dei farmaci non può essere sviluppata per colpire solo un tipo di recettore. Invece, interagiscono non solo con DRD2, ma con una miriade di altri recettori della dopamina, serotonina, istamina e alfa adrenergici, portando a gravi effetti collaterali.

Per 30 anni, DRD2 è stato sottoposto a studi approfonditi, ma fino ad ora ai ricercatori mancava una struttura ad alta risoluzione di DRD2 attaccata a un composto. Risperidone è un farmaco antipsicotico comunemente prescritto approvato per l'uso nella schizofrenia, disturbo bipolare e disturbo dello spettro autistico. Il risperidone è anche uno dei pochissimi farmaci antipsicotici "atipici" approvati per l'uso nei bambini.

"Con questa struttura ad alta risoluzione in mano, prevediamo la scoperta di composti che interagiscono con DRD2 in modi specifici importanti per maggiori azioni terapeutiche e minori effetti collaterali", ha detto Roth.

I ricercatori hanno tradizionalmente studiato la struttura chimica delle proteine ​​utilizzando una tecnica chiamata cristallografia a raggi X. Usano vari metodi per indurre la proteina a condensarsi in un reticolo cristallino ben compatto, quindi sparare raggi X al cristallo e infine calcolare la struttura della proteina dai modelli di diffrazione risultanti.

Tuttavia, ottenere che la proteina DRD2 si cristallizzi mentre è anche legata a un farmaco è stato impossibile per decenni perché i recettori sono notoriamente proteine ​​volubili: piccole, fragili e tipicamente in movimento mentre si legano ai composti.

Per superare le sfide tecniche, il team di ricerca ha condotto una serie di studi meticolosi per diversi anni per convincere DRD2 a cristallizzarsi mentre era strettamente legato al risperidone.

Una volta ottenuta l'immagine ad alta risoluzione, hanno potuto vedere che il risperidone si lega a DRD2 in un modo del tutto inaspettato. Ulteriori modelli computazionali eseguiti dai ricercatori UCSF hanno dimostrato che la modalità di legame del risperidone era imprevedibile. Hanno scoperto una tasca precedentemente invisibile sul recettore che potrebbe essere mirata a creare farmaci più selettivi.

"Ora che possiamo vedere le differenze strutturali tra recettori simili, come il recettore D4 della dopamina e DRD2, possiamo immaginare nuovi metodi per creare composti che si legano solo a DRD2 senza interagire con dozzine di altri recettori cerebrali". ha detto Daniel Wacker, Ph.D., co-corrispondente autore dello studio. "Questo è esattamente il tipo di informazioni di cui abbiamo bisogno per creare terapie più sicure ed efficaci".

Le nuove scoperte sono pubblicate sulla rivista Natura.

Fonte: University of North Carolina Health Care