Lo studio della mosca della frutta indaga il ruolo delle proteine nella demenza aggressiva
Sono stati scoperti nuovi meccanismi nello sviluppo di una forma aggressiva di demenza chiamata demenza frontotemporale. Questa è la terza forma più comune di demenza a esordio precoce, che spesso inizia negli anni '50 del paziente.
"Frontotemporale" si riferisce ai due lobi del cervello che vengono danneggiati in questo tipo di demenza. I lobi frontali del cervello, dietro la fronte, controllano il comportamento, le emozioni e il linguaggio. I lobi temporali, su entrambi i lati del cervello, controllano la nostra comprensione delle parole.
La demenza frontotemporale è causata quando le cellule nervose in uno o uno qualsiasi di questi lobi del cervello muoiono e si verificano cambiamenti nelle loro vie di collegamento. Il tessuto cerebrale nei lobi frontali e temporali si restringe nel tempo.
Ciò fa sì che le capacità linguistiche siano influenzate e la personalità e il comportamento cambino, quindi il paziente può essere eccessivamente disinibito nelle situazioni sociali.
In contrasto con la malattia di Alzheimer, gli individui con demenza frontotemporale in stadio iniziale tendono a non avere problemi con la memoria quotidiana o con abilità visive come valutare le distanze tra gli oggetti.
Un team guidato dal dottor Sean Sweeney della York University, Regno Unito, ha collaborato con i ricercatori della University of Massachusetts Medical School e dell'Università di Puerto Rico. Insieme, hanno esaminato il modo in cui le connessioni tra le sinapsi possono essere influenzate dai cambiamenti in una proteina chiamata CHMP2B, una subunità del meccanismo cellulare chiamato complessi di smistamento endosomiale necessari per il trasporto (ESCRT).
Nei test di laboratorio sugli effetti di CHMP2B su Drosophila, una specie di mosca della frutta, hanno scoperto meccanismi che hanno causato la crescita eccessiva delle sinapsi.
I segnali coinvolti erano precedentemente noti per influenzare le reazioni immunitarie, ma prima non si era visto che influenzassero la crescita delle sinapsi. È stata osservata anche una funzione endosomica alterata. Ciò significa che il materiale all'interno delle cellule non viene scomposto correttamente.
"Questi risultati fanno luce sugli eventi che si verificano nei neuroni quando la demenza prende piede", ha detto il dottor Sweeney. "Più sappiamo sui passaggi che avvengono nella progressione della malattia, maggiori sono le opportunità che abbiamo di intervenire con potenziali terapie".
La ricerca è stata pubblicata in Il Journal of Cell Biology. Questi dati indicano che la funzione difettosa dell'endosoma crea una "regolazione della crescita sinaptica durante i processi neurodegenerativi" difettosa, riferiscono.
Il coautore, il dottor Ryan West, ha dichiarato: "Speriamo che questo lavoro aiuti a smascherare i processi molecolari complessi che si verificano nei neuroni e identificare come questi possono andare storto nelle malattie neurodegenerative, come la demenza frontotemporale".
Il team spera che i nuovi passaggi nella progressione della malattia identificati qui possano essere presi di mira dai farmaci per arrestare il declino cognitivo.
Commentando il lavoro, la dottoressa Clare Walton dell'Alzheimer’s Society ha affermato: "Sappiamo meno delle cause alla base della demenza frontotemporale rispetto ad altri tipi di demenza, quindi una ricerca come questa è un passo fondamentale verso lo sviluppo di trattamenti per la condizione. Saranno necessarie ulteriori ricerche per determinare se questo meccanismo svolge un ruolo simile negli esseri umani ".
In un editoriale sullo studio, il dottor Ben Short della Rockefeller University, New York, N.Y., afferma che la crescita sinaptica è stimolata da difetti nella funzione endosomica, con conseguente neurodegenerazione.
"Le mutazioni nel gene che codifica per la subunità ESCRT-III CHMP2B sono state collegate alla demenza frontotemporale", scrive. “Inoltre, una proteina chiamata POSH si accumula sugli endosomi. La rimozione di POSH dalle mosche della drosofila ha ripristinato la crescita sinaptica a livelli normali ".
I risultati sono stati confermati in studi sui mammiferi, in cui l'accumulo di POSH nei neuroni ha portato a una crescita eccessiva sinaptica. "Gli stessi percorsi potrebbero anche promuovere la neurodegenerazione", conclude.
È stata inoltre identificata un'ulteriore proteina che può influenzare lo sviluppo della demenza frontotemporale. Chiamato RAB8, svolge un ruolo nella regolazione del movimento del materiale lungo le membrane cellulari.
I moscerini della frutta privi della proteina RAB8 sono stati utilizzati per esplorare il ruolo della carenza di RAB8. Come previsto, ha portato a una crescita eccessiva delle connessioni tra i neuroni. Quindi, ora si pensa che RAB8 sia coinvolto nella regolazione della crescita dei neuroni danneggiati nella demenza frontotemporale e che il trattamento per aumentare RAB8 possa rallentare questo tipo di neurodegenerazione.
Sweeney ora mira a identificare ulteriori geni coinvolti nel processo, ancora una volta utilizzando i loro modelli di moscerino della frutta di demenza frontotemporale.
Si ritiene che i geni siano molto importanti nella demenza frontotemporale poiché è presente nelle famiglie più spesso rispetto ad altre forme di demenza.
Circa un terzo dei pazienti ha una storia familiare di demenza e circa il 10-15% ha una forte storia familiare, con diversi parenti stretti di generazioni diverse colpite.
I figli oi fratelli di qualcuno con una delle mutazioni note per causare demenza frontotemporale hanno un rischio del 50% di portare lo stesso gene difettoso e possono beneficiare di un servizio specializzato di test genetici.
Riferimento
Ryan, J.H. et al. Rab8, POSH e TAK1 regolano la crescita sinaptica in un modello Drosophila di demenza frontotemporale. Giornale di biologia cellulare, 23 marzo 2015 doi: 10.1083 / jcb.201404066
