Il modello di topo spiega gli effetti collaterali dei farmaci usati per il morbo di Parkinson

Il trattamento più efficace per il morbo di Parkinson è l'uso a lungo termine di un farmaco chiamato L-DOPA o levodopa. Sfortunatamente, un effetto collaterale comune del farmaco è un problema di movimento chiamato discinesia. Spesso, questo effetto collaterale è debilitante quanto la stessa malattia di Parkinson.

In un nuovo studio, i ricercatori hanno ora scoperto perché l'uso a lungo termine di L-DOPA (levodopa) porta alla discinesia.

Utilizzando un nuovo metodo per manipolare i neuroni in un modello murino di Parkinson, un team di ricerca del Columbia University Medical Center (CUMC) ha scoperto che la discinesia si verifica quando particolari cellule nervose (striatonigrali) diventano meno sensibili al GABA, un neurotrasmettitore inibitorio.

Gli esperti ritengono che questa scoperta suggerisca che potrebbe essere possibile modulare l'attività di questi neuroni per prevenire o ritardare questo effetto collaterale disabilitante.

Un documento che spiega la scoperta è stato pubblicato di recente nell'edizione online della rivista Neurone.

La malattia di Parkinson è una malattia neurodegenerativa progressiva. Le cellule cerebrali muoiono in varie parti del cervello, specialmente in una regione chiamata substantia nigra.

È nella substantia nigra che si forma un neurotrasmettitore chiamato dopamina, una sostanza che aiuta le cellule nervose a funzionare normalmente. Quando la dopamina è insufficiente o assente, i neuroni si attivano in modo anomalo, compromettendo la capacità di controllare il movimento.

"Anche se il Parkinson non è curabile, è curabile con L-DOPA, che viene convertito in dopamina nel cervello", ha detto il leader dello studio David L. Sulzer, Ph.D.

"Tuttavia, mentre l'assunzione di L-dopa aiuta i pazienti a muoversi normalmente, in molti individui alla fine innesca movimenti eccessivi incontrollati". Si stima che il morbo di Parkinson colpisca circa un milione di persone negli Stati Uniti e fino a 10 milioni in tutto il mondo.

La maggior parte degli studi sulla causa della discinesia nel Parkinson si è concentrata sui recettori della dopamina che rimangono nel cervello, che nel tempo diventano iper-reattivi alla terapia con L-DOPA. Tuttavia, il team CUMC ha deciso di esaminare come i neuroni dei gangli della base regolano il movimento in assenza di dopamina.

"I neuroni della dopamina modulano i gangli della base", ha spiegato l'autore principale Anders Borgkvist, Ph.D., un borsista post-dottorato nel laboratorio del Dr. Sulzer. "E poiché quel circuito è ancora in funzione nei pazienti con Parkinson, è stato a lungo sospettato che altre parti del circuito si comportino in modo anormale in questa malattia".

Tuttavia, gli scienziati non avevano un modo per stimolare parti selettive dei gangli della base per valutare cosa stava accadendo quando la dopamina non era più disponibile. Il team CUMC ha utilizzato una nuova forma di optogenetica, una tecnica che utilizza la luce per controllare i neuroni che sono stati geneticamente sensibilizzati alla luce e ha scoperto che dopo la perdita di dopamina a lungo termine, i neuroni striatonigrali perdono la loro capacità di rispondere al neurotrasmettitore GABA (gamma- acido amminobutirrico). Questo effetto non è stato riscontrato con la perdita di dopamina a breve termine.

"Quando i neuroni striatonigrali funzionano normalmente, agiscono come un freno sui gangli della base, interrompendo in effetti i movimenti indesiderati", ha detto il dottor Sulzer.

"Ma quando c'è una perdita di dopamina, come nel Parkinson, i neuroni striatonigrali cercano di compensare e alla fine perdono la loro reattività al GABA. La nostra ipotesi è che quando si aggiunge L-DOPA al sistema, si perde la capacità di filtrare o disattivare i movimenti indesiderati ".

"I nostri risultati suggeriscono che i recettori GABA e GABA sono ancora presenti nei neuroni striatonigrali", ha detto il dott. Borgkvist.

"Allora la domanda diventa: perché non sono funzionali? Penso che noi, o un altro laboratorio, alla fine troveremo la risposta. In ogni caso, l'implicazione è che questo difetto è correggibile e ciò significherebbe che potremmo prevenire o almeno ritardare la discinesia, in modo che i pazienti possano continuare a usare L-DOPA ".

"I pazienti non sviluppano discinesie nelle prime fasi del Parkinson, ma solo dopo diversi anni di malattia", ha detto Stanley Fahn, MD.

“Uno dei motivi principali per cui questi pazienti vogliono ritardare l'inizio della terapia con L-DOPA è evitare queste discinesie il più a lungo possibile. Queste nuove scoperte aprono possibili modi per trattare o prevenire le discinesie. Se tali trattamenti venissero trovati, i pazienti probabilmente cercheranno di essere trattati precocemente e di migliorare la loro qualità di vita prima. "

I ricercatori ritengono inoltre che verranno scoperti altri meccanismi, oltre ai neuroni striatonigrali, che contribuiscono alla discinesia correlata al Parkinson.

Fonte: Columbia University Medical Center