Zebrafish to Man, Tracking the Genetics of Autism
Si dà il caso che il pesce zebra sia stato a lungo studiato come modello per lo sviluppo del cervello dal punto di vista molecolare, genetico e neuroscientifico. In un nuovo studio, i ricercatori hanno deciso di esplorare un gruppo di circa due dozzine di geni noti per essere mancanti o duplicati in circa l'1% dei pazienti autistici.
Sebbene la maggior parte delle funzioni dei geni fossero sconosciute, i ricercatori hanno scoperto che quasi tutti producevano anomalie cerebrali quando venivano eliminate negli embrioni di pesce zebra.
I risultati dovrebbero aiutare i ricercatori a individuare i geni per ulteriori studi sui mammiferi, ha affermato il dottor Hazel Sive, professore di biologia e preside associato della School of Science del MIT.
Si pensa che l'autismo derivi da una varietà di difetti genetici; questa ricerca fa parte di un ampio sforzo per identificare i geni colpevoli e sviluppare trattamenti che li prendono di mira.
"Questo è davvero l'obiettivo: passare da un animale che condivide percorsi molecolari, ma non ha comportamenti autistici, a esseri umani che hanno gli stessi percorsi e mostrano questi comportamenti", ha detto Sive.
Sive ei suoi colleghi hanno descritto i loro risultati in un recente articolo nell'edizione online della rivista Modelli e meccanismi di malattia.
Sive ricorda che alcuni dei suoi colleghi hanno riso quando ha proposto per la prima volta di studiare i disturbi del cervello umano nei pesci, ma in realtà è un punto di partenza logico, ha detto.
I disturbi cerebrali sono difficili da studiare perché la maggior parte dei sintomi sono comportamentali ei meccanismi biologici alla base di questi comportamenti non sono ben compresi, ha detto.
"Abbiamo pensato che, dal momento che sappiamo davvero così poco, che un buon punto di partenza sarebbe stato con i geni che conferiscono rischio negli esseri umani a vari disturbi di salute mentale e per studiare questi vari geni in un sistema in cui possono essere prontamente studiati", Ha detto Sive.
Quei geni tendono ad essere gli stessi tra le specie - conservati durante l'evoluzione, dai pesci ai topi agli umani - sebbene possano controllare risultati alquanto diversi in ciascuna specie.
Nello studio Sive e i suoi colleghi si sono concentrati su una regione genetica nota come 16p11.2.
La regione "core" 16p11.2 include 25 geni. Sia le delezioni che le duplicazioni in questa regione sono state associate all'autismo, ma non era chiaro quale dei geni potesse effettivamente produrre i sintomi della malattia.
"A quel tempo, c'era un sentore su alcuni di loro, ma molto pochi", ha detto Sive.
Sive e il suo team hanno iniziato identificando i geni del pesce zebra analoghi ai geni umani trovati in questa regione. (Nel pesce zebra, questi geni non sono raggruppati in un singolo blocco genetico, ma sono sparsi in molti cromosomi.)
I ricercatori hanno studiato un gene alla volta, silenziando ciascuno con brevi filamenti di acidi nucleici che prendono di mira un particolare gene e impediscono la produzione della sua proteina.
Per 21 dei geni, il silenziamento ha portato a uno sviluppo anormale. La maggior parte ha prodotto deficit cerebrali, compreso lo sviluppo improprio del cervello o degli occhi, l'assottigliamento del cervello o l'inflazione dei ventricoli cerebrali, cavità che contengono liquido cerebrospinale.
I ricercatori hanno anche trovato anomalie nel cablaggio degli assoni, nelle lunghe proiezioni neurali che trasportano i messaggi ad altri neuroni e nei comportamenti semplici dei pesci. I risultati mostrano che i geni 16p11.2 sono molto importanti durante lo sviluppo del cervello, aiutando a spiegare la connessione tra questa regione e i disturbi cerebrali.
Inoltre, i ricercatori sono stati in grado di ripristinare il normale sviluppo trattando il pesce con gli equivalenti umani dei geni che erano stati repressi.
"Questo ti consente di dedurre che ciò che stai imparando sui pesci corrisponde a ciò che quel gene sta facendo negli esseri umani. Il gene umano e il gene del pesce sono molto simili ", ha detto Sive.
Per capire quale di questi geni potrebbe avere un forte effetto sull'autismo o altri disturbi, i ricercatori si sono proposti di identificare i geni che producono uno sviluppo anormale quando la loro attività è ridotta del 50 percento, cosa che accadrebbe in qualcuno a cui manca una copia del gene.
I ricercatori hanno identificato due di questi geni nella regione 16p11.2. Uno, chiamato kif22, codifica per una proteina coinvolta nella separazione dei cromosomi durante la divisione cellulare; un altro, l'aldolasi a, è coinvolto nella glicolisi, il processo di scomposizione dello zucchero per generare energia per la cellula.
Sebbene il pesce zebra sia stato a lungo studiato come modello di sviluppo del cervello, la nuova ricerca del MIT aggiunge una nuova dimensione alla loro utilità, ha affermato il dottor Su Guo, professore associato di scienze farmaceutiche presso l'Università della California a San Francisco.
"Questo è davvero un bel lavoro che mostra l'importanza del pesce zebra nel rivelare i meccanismi della malattia legati ai disturbi mentali umani - in questo caso, l'autismo", ha detto Guo, che non è stato coinvolto in questo studio.
Fonte: MIT
