Lo studio sui topi offre nuove informazioni sull'Alzheimer

Una nuova ricerca sui topi geneticamente modificati suggerisce che una combinazione di importanti "insulti" biologici deve verificarsi nel cervello per causare la demenza associata all'Alzheimer.

Per decenni, la malattia di Alzheimer, la causa più comune di demenza, è nota per essere associata all'accumulo dei cosiddetti grovigli neurofibrillari, costituiti da grumi anormali di una proteina chiamata tau all'interno delle cellule nervose cerebrali. Inoltre, gli esperti ritengono che al di fuori di queste cellule si siano depositate placche neuritiche o depositi di una proteina chiamata beta-amiloide insieme a cellule nervose morenti.

Nella malattia di Alzheimer, la tau si accumula all'interno delle cellule nervose e la beta-amiloide si accumula al di fuori di queste cellule, mettendo a soqquadro le cellule nervose che controllano la memoria, ha detto Philip C.Wong, Ph.D., professore di patologia presso la Johns Hopkins University School of Medicinale.

Ciò che non è stato chiaro è la relazione e la tempistica tra questi due processi di aggregazione, poiché uno è all'interno delle cellule e uno è all'esterno delle cellule, ha detto il responsabile e corrispondente autore dello studio Tong Li, Ph.D.

Studi precedenti sulla malattia di Alzheimer a esordio precoce hanno suggerito che l'accumulo anormale di beta-amiloide nel cervello in qualche modo innesca l'aggregazione della tau che porta direttamente alla demenza e alla degenerazione delle cellule cerebrali.

Tuttavia, nella nuova ricerca, i ricercatori hanno scoperto che l'accumulo di beta-amiloide di per sé non è sufficiente per innescare la conversione della tau da uno stato normale a uno anormale. Invece, i loro studi mostrano, potrebbe innescare una catena di eventi di segnalazione chimica che portano alla "conversione" della tau in uno stato di aggregazione e al successivo sviluppo di sintomi.

Una descrizione dei loro esperimenti è pubblicata online sulla rivista Nature Communications.

"Per la prima volta, pensiamo di capire che l'accumulo di placca amiloide da solo può danneggiare il cervello, ma in realtà non è sufficiente per guidare la perdita di cellule nervose o cambiamenti comportamentali e cognitivi", ha detto Wong.

"Ciò che sembra essere necessario è anche un secondo insulto, la conversione del tau."

Negli esseri umani, il ritardo tra lo sviluppo delle placche beta-amiloidi e i grovigli di tau all'interno delle cellule nervose cerebrali può essere da 10 a 15 anni o più, ha detto Li, ma poiché la vita di un topo è solo di due o tre anni, gli attuali modelli animali che imitano con successo l'aspetto delle placche beta-amiloidi non hanno offerto abbastanza tempo per osservare i cambiamenti nella tau.

Per affrontare questo problema, i ricercatori della Johns Hopkins hanno ingegnerizzato geneticamente un modello murino che utilizzava un frammento di tau per promuovere l'aggregazione della normale proteina tau. Hanno quindi incrociato questi topi con topi progettati per accumulare beta-amiloide.

Il risultato è stato un modello murino che ha sviluppato la demenza in un modo più simile a ciò che accade negli esseri umani, ha detto Li.

I ricercatori hanno scoperto durante le dissezioni cerebrali degli animali che la sola presenza della placca beta-amiloide non era sufficiente a causare la conversione biochimica della tau. Hanno anche scoperto che il dominio di ripetizione della tau, la parte della proteina tau responsabile della conversione della tau normale in uno stato anormale, da sola non era sufficiente per la conversione della tau. Cioè, le placche beta-amiloidi devono essere presenti nel cervello per la conversione della tau e per consentire ai frammenti di tau di "seminare" la conversione patologica dipendente dalla placca della tau.

Una delle implicazioni della nuova ricerca, dice Wong, è forse spiegare perché alcuni farmaci progettati per attaccare la malattia dopo la conversione della tau non hanno funzionato.

"Il tempismo potrebbe essere sbagliato", dice. "Se dovessi intervenire nel periodo di tempo prima della conversione della tau, potresti avere buone possibilità di migliorare i deficit, la perdita di cellule cerebrali e le conseguenti conseguenze della malattia."

Il lavoro suggerisce anche che la terapia combinata progettata per prevenire sia la formazione della placca beta-amiloide sia la conversione patologica della tau può fornire un beneficio ottimale per la malattia di Alzheimer, dicono i ricercatori. Il loro modello murino potrebbe essere utilizzato per testare nuove terapie.

Secondo le statistiche del 2016 dell'Alzheimer's Association, circa 5,4 milioni di americani convivono con la malattia di Alzheimer. Non esiste una cura, ma ci sono alcuni farmaci che possono aiutare a stabilizzare la cognizione per un tempo limitato o aiutare con depressione, ansia o allucinazioni correlate.

Fonte: Johns Hopkins Medicine / EurekAlert