Come le mutazioni possono portare alla schizofrenia e al disturbo bipolare
Una di queste mutazioni, nota come DISC1 - un'abbreviazione per "Interrotto nella schizofrenia-1" - è stata identificata per la prima volta in una grande famiglia scozzese con alti tassi di schizofrenia, disturbo bipolare e depressione.
Da allora gli studi hanno dimostrato che le mutazioni di DISC1 possono portare a una struttura cerebrale alterata e cognizione compromessa, ma non si sapeva esattamente come ciò si verificasse. Un nuovo studio di Li-Huei Tsai, direttore del Picower Institute for Learning and Memory presso il Massachusetts Institute of Technology, mostra che le mutazioni DISC1 compromettono una specifica via di segnalazione nei neuroni che è fondamentale per il normale sviluppo del cervello.
In uno screening genetico di 750 persone, alcune delle quali erano in buona salute e altre con disturbi psichiatrici, i ricercatori hanno trovato diverse varianti comuni del gene DISC1. Tuttavia, anche se queste mutazioni hanno interrotto il normale sviluppo del cervello, non erano necessariamente sufficienti a causare la malattia da sole, hanno detto i ricercatori.
“Gran parte della popolazione umana può essere portatrice di questo [difetto genetico] e probabilmente hanno effettivamente alcuni difetti nel loro sviluppo cerebrale. Tuttavia, è anche abbastanza chiaro che questo di per sé non è sufficiente a causare disturbi psichiatrici ", dice Tsai.
"Questo è molto coerente con l'idea che probabilmente deve esserci una combinazione di diverse varianti genetiche per innescare un risultato clinicamente misurabile".
In un altro studio pubblicato nel 2009, Tsai ei suoi colleghi hanno dimostrato che il gene DISC1 regola un percorso di segnalazione cellulare noto come Wnt, che è stato trovato per stimolare la proliferazione delle cellule staminali durante lo sviluppo embrionale. Soprattutto in termini di malattia psichiatrica, la segnalazione Wnt promuove la proliferazione delle cellule neuroprogenitrici, che sono cellule immature che alla fine diventano neuroni.
"Quello che abbiamo scoperto è che DISC1 mantiene effettivamente l'integrità della segnalazione Wnt", dice Tsai. “Quindi, se DISC1, per qualsiasi motivo, viene perso, la segnalazione Wnt è compromessa. Ciò ha comportato anche una ridotta proliferazione dei neuroprogenitori e lo sviluppo del cervello ".
Tsai e i suoi colleghi hanno dimostrato che DISC1 regola la segnalazione Wnt spegnendo un enzima noto come Gsk3-beta. (I ricercatori notano che Gsk3-beta è anche il bersaglio del litio, un trattamento comune per la malattia bipolare.) "Abbiamo proposto in quel documento che DISC1 è fondamentalmente litio endogeno, per mantenere l'integrità della segnalazione Wnt", dice Tsai.
Nel nuovo Neurone paper, il laboratorio di Tsai ha studiato l'impatto delle mutazioni DISC1 sulla popolazione umana. Insieme ai ricercatori dello Stanley Center for Psychiatric Research presso il Broad Institute, hanno sequenziato il gene DISC1 in più di 700 persone - circa la metà di loro aveva schizofrenia o disturbo bipolare, il resto era sano - e ha identificato diverse varianti del gene DISC1.
Tuttavia, nessuna di queste singole mutazioni era significativamente più comune nella popolazione malata rispetto alla popolazione sana. "Ciò suggerisce che le varianti DISC1 negli esseri umani, da sole, non causano malattie", dice Tsai.
I ricercatori hanno individuato quattro delle mutazioni DISC1 più comuni e ne hanno testato gli effetti su topi, pesci zebra e cellule umane. Si è scoperto che tre di queste varianti portano a una segnalazione Wnt alterata, hanno scoperto i ricercatori. Tuttavia, alcune di queste mutazioni sono state trovate in persone sane, quindi non sono sufficienti a causare la malattia da sole.
La quarta variante non ha influenzato la segnalazione Wnt, ma ha compromesso la capacità dei neuroni di spostarsi nella posizione corretta durante lo sviluppo del cervello e formare circuiti con altre cellule.
Tsai dice che non sorprende che anche se i difetti genetici causano chiaramente alcuni malfunzionamenti a livello cellulare, non sempre portano a malattie. “Il cervello è davvero un organo straordinario. È così plastico e ha questa enorme capacità di compensare qualsiasi tipo di difetto ", afferma.
Si aspetta che studi futuri riveleranno altre mutazioni genetiche che sono anche necessarie per produrre schizofrenia e altri disturbi psichiatrici.
Lo studio è apparso nel numero del 17 novembre della rivista Neurone.
Fonte: Massachusetts Institute of Technology
