Nuovi punti di ricerca sul ruolo del colesterolo nell'Alzheimer
Charles Sanders, Ph.D., professore di biochimica e colleghi della Vanderbilt University hanno recentemente determinato la struttura di una parte della proteina precursore dell'amiloide (APP), la fonte della beta-amiloide, che caratterizza la malattia di Alzheimer.
La beta-amiloide si raggruppa in oligomeri che uccidono i neuroni, causando demenza e perdita di memoria. Gli oligomeri beta-amiloide alla fine formano placche nel cervello, uno dei tratti distintivi dell'Alzheimer, notano i ricercatori.
"Tutto ciò che riduce la produzione di beta-amiloide dovrebbe aiutare a prevenire, o possibilmente curare, il morbo di Alzheimer", ha detto Sanders.
La produzione di beta-amiloide richiede due "tagli" della proteina APP, ha detto. Il primo taglio, da parte dell'enzima beta-secretasi, genera la proteina C99, che viene poi tagliata dalla gamma-secretasi per rilasciare la beta-amiloide. I ricercatori di Vanderbilt hanno utilizzato la risonanza magnetica nucleare e la spettroscopia di risonanza paragmagnetica elettronica per determinare la struttura di C99.
I ricercatori si sono detti sorpresi di scoprire quello che sembrava essere un dominio "vincolante" nella proteina.
Sulla base delle prove precedentemente riportate che il colesterolo promuove la malattia di Alzheimer, sospettavano che il colesterolo potesse essere il partner vincolante.
I ricercatori hanno utilizzato un sistema di membrane modello chiamato "bicelle" che Sanders ha sviluppato come borsista post-dottorato per dimostrare che C99 lega il colesterolo.
"È stato a lungo pensato che il colesterolo in qualche modo promuova la malattia di Alzheimer, ma i meccanismi non sono stati chiari", ha detto Sanders. "Il legame del colesterolo all'APP e al suo frammento C99 è probabilmente uno dei modi in cui rende più probabile la malattia."
Sanders e il suo team propongono che il legame del colesterolo sposti l'APP in regioni speciali della membrana cellulare chiamate “lipid rafts”, che contengono “cricche di molecole che amano stare insieme”, ha detto.
"Pensiamo che quando APP non ha il colesterolo in giro, non gli importa in quale parte della membrana si trova", ha detto Sanders. "Ma quando si lega al colesterolo, questo lo porta alle zattere lipidiche, dove queste secretasi" cattive "sono in attesa di tagliarlo e produrre beta-amiloide."
I risultati suggeriscono una nuova strategia per ridurre la produzione di beta-amiloide, ha detto.
"Se potessi sviluppare un farmaco che blocca il colesterolo dal legarsi all'APP, allora manterresti la proteina dall'andare alle zattere lipidiche", ha detto. "Invece sarebbe scisso dall'alfa-secretasi, una secretasi" buona "che non è in zattere e non genera beta-amiloide."
I ricercatori osservano che sono stati sviluppati e testati farmaci che inibiscono la beta o la gamma-secretasi per limitare la produzione di beta-amiloide, ma hanno effetti collaterali tossici.
Un farmaco che blocca il legame del colesterolo all'APP può essere più efficace nel ridurre i livelli di beta-amiloide e nel prevenire o curare il morbo di Alzheimer, concludono i ricercatori.
Fonte: Vanderbilt University Medical Center
