La mappatura biochimica aiuta ad abbinare l'antidepressivo all'individuo

Un difetto critico degli antidepressivi è che non funzionano per la maggior parte del tempo, quindi è necessario provare diversi antidepressivi finché non ne trovi uno che funzioni.

Inoltre, la determinazione dell'efficacia del farmaco non può essere determinata fino all'inizio del corso della cura, spesso settimane dopo la prescrizione iniziale.

Gli scienziati dicono che viene utilizzato l'approccio per tentativi ed errori perché ogni persona ha una biochimica unica che influenza l'azione dei farmaci.

Per affrontare questo problema, i ricercatori di Duke Medicine stanno utilizzando una scienza emergente chiamata farmacometabolomica per misurare e mappare centinaia di sostanze chimiche nel sangue.

Come discusso nella rivista PLOS ONE, la mappatura consente allo scienziato di definire i meccanismi alla base della malattia e di sviluppare nuove strategie di trattamento basate sul profilo metabolico del paziente.

I ricercatori hanno identificato cambiamenti biochimici nelle persone che assumono antidepressivi, ma solo in coloro la cui depressione migliora. Questi cambiamenti si verificano in una via del neurotrasmettitore che è collegata alla ghiandola pineale, la parte del sistema endocrino che controlla il ciclo del sonno, suggerendo un ulteriore collegamento tra sonno, depressione e risultati del trattamento.

"La metabolomica ci sta insegnando le differenze nei profili metabolici dei pazienti che rispondono ai farmaci e di quelli che non lo fanno", ha detto Rima Kaddurah-Daouk, Ph.D.

"Questo potrebbe aiutarci a indirizzare meglio le giuste terapie per i pazienti che soffrono di depressione che possono trarre beneficio dal trattamento con determinati antidepressivi e identificare, nella fase iniziale, i pazienti che sono resistenti al trattamento e dovrebbero essere sottoposti a terapie diverse".

Il disturbo depressivo maggiore, una forma di depressione caratterizzata da uno stato d'animo gravemente depresso che persiste per due settimane o più, è uno dei disturbi mentali più diffusi negli Stati Uniti, che colpisce il 6,7% della popolazione adulta in un dato anno.

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono gli antidepressivi più comunemente prescritti per il disturbo depressivo maggiore, ma solo alcuni pazienti traggono beneficio dal trattamento con SSRI. Altri potrebbero rispondere al placebo, mentre alcuni potrebbero non trovare sollievo da nessuno dei due.

Questa variabilità nella risposta crea dilemmi per i medici curanti in cui l'unica scelta che hanno è quella di testare un farmaco alla volta e attendere diverse settimane per determinare se un paziente risponderà allo specifico SSRI.

Recenti studi del team Duke hanno utilizzato strumenti metabolomici per mappare i percorsi biochimici implicati nella depressione e hanno iniziato a distinguere quali pazienti rispondono al trattamento con un SSRI o un placebo in base ai loro profili metabolici. Questi studi hanno indicato diversi metaboliti sulla via metabolica del triptofano come potenziali fattori che contribuiscono alla risposta dei pazienti agli antidepressivi.

Il triptofano viene metabolizzato in modi diversi. Una via porta alla serotonina e successivamente alla melatonina e a una serie di sostanze chimiche simili alla melatonina chiamate metossindoli prodotte nella ghiandola pineale. In questo studio, i ricercatori hanno analizzato i livelli dei metaboliti all'interno dei rami della via del triptofano e hanno correlato i cambiamenti con i risultati del trattamento.

Settantacinque pazienti con disturbo depressivo maggiore sono stati randomizzati a prendere sertralina (Zoloft) o placebo nello studio in doppio cieco. Dopo una settimana e quattro settimane di assunzione di SSRI o placebo, i ricercatori hanno misurato il miglioramento dei sintomi della depressione per determinare la risposta al trattamento e sono stati prelevati campioni di sangue e analizzati utilizzando una piattaforma metabolomica costruita per misurare i neurotrasmettitori.

I ricercatori hanno osservato che il 60% dei pazienti che assumevano SSRI ha risposto al trattamento e anche il 50% di quelli che assumevano placebo ha risposto. Diversi cambiamenti metabolici nella via del triptofano che portano alla melatonina e ai metossindoli sono stati osservati in pazienti che assumevano SSRI che hanno risposto al trattamento; questi cambiamenti non sono stati riscontrati in coloro che non hanno risposto all'antidepressivo.

I risultati suggeriscono che il metabolismo della serotonina nella ghiandola pineale può svolgere un ruolo nella causa sottostante della depressione e nei suoi risultati di trattamento, sulla base dei cambiamenti biochimici che sono stati visti essere associati a miglioramenti nella depressione.

"Questo studio ha rivelato che la ghiandola pineale è coinvolta nei meccanismi di recupero da uno stato depresso", ha detto Kaddurah-Daouk.

“Abbiamo iniziato a mappare la serotonina che si ritiene sia implicata nella depressione, ma ora ci rendiamo conto che potrebbe non essere la serotonina stessa ad essere importante nel recupero della depressione. Potrebbero essere i metaboliti della serotonina prodotti nella ghiandola pineale che sono implicati nei cicli del sonno.

“Lo spostamento dell'utilizzo del metabolismo del triptofano dalla chinurenina alla produzione di melatonina e altri metossindoli sembra importante per la risposta al trattamento, ma alcuni pazienti non hanno questo meccanismo di regolazione. Ora possiamo iniziare a pensare a come correggere questo problema ".

L'identificazione di una firma metabolica per i pazienti che hanno una forma più lieve di depressione e che possono migliorare con l'uso del placebo è di fondamentale importanza per razionalizzare gli studi clinici con antidepressivi.

Il team di Duke è il primo ad iniziare a definire in profondità gli effetti biochimici precoci del trattamento con SSRI e placebo e una base molecolare sul motivo per cui gli antidepressivi impiegano diverse settimane per iniziare a mostrare benefici.

I ricercatori intendono espandere la ricerca raccogliendo campioni di sangue dai pazienti durante il giorno e la notte per definire come il ciclo circadiano, i cambiamenti nei modelli di sonno, i neurotrasmettitori e i sistemi ormonali vengono modificati in coloro che rispondono e non rispondono agli SSRI e al placebo.

Gli investigatori ritengono che le nuove informazioni porteranno a strategie di trattamento più efficaci per la depressione.

Fonte: Duke University Medical Center