Il rischio di schizofrenia aumenta quando si combinano piccole differenze genetiche
Se combinata, la differenza di una singola lettera del DNA in due geni separati può aumentare il rischio di sviluppare la schizofrenia, secondo i ricercatori della Johns Hopkins.
Gli scienziati hanno avuto difficoltà a individuare le cause di malattie psichiatriche come la schizofrenia e l'autismo, perché questi disturbi possono essere innescati da diversi piccoli cambiamenti genetici che da soli potrebbero non innescare il disturbo, ma nella giusta combinazione possono causare la malattia.
È noto che gravi differenze del DNA nelle lettere genetiche del gene DISC 1 causano schizofrenia e altri gravi disturbi mentali.
Tuttavia, questi grandi cambiamenti sono rari e non rappresentano la maggior parte delle persone con schizofrenia. Tuttavia, i ricercatori ritengono che DISC1 sia un punto di ingresso per lo studio della causa della malattia e i difetti in DISC1 combinati con difetti in altri geni possono contribuire al disturbo.
"Abbiamo studiato la funzione di due proteine note per interagire, FEZ1 e DISC1, in cellule e modelli animali, il che ha suggerito che queste proteine lavorino insieme nello sviluppo del cervello adulto", afferma Guo-li Ming, M.D., Ph.D. professore di neurologia e neuroscienze e membro del Johns Hopkins Institute for Cell Engineering.
"Quando abbiamo esaminato le sequenze genetiche umane di DISC1 e FEZ1, abbiamo scoperto che una combinazione di piccoli cambiamenti del DNA aumenta il rischio di schizofrenia".
Per vedere se FEZ1 e DISC1 funzionano all'unisono nello sviluppo del cervello adulto, gli scienziati hanno ridotto il livello di FEZ1 nei neuroni neonati nell'ippocampo di topi adulti e quindi hanno valutato le cellule con un microscopio. I neuroni con meno FEZ1 sembravano simili a quelli con meno DISC1; erano più grandi e avevano antenne più lunghe che si allungano e comunicano con altri neuroni vicini. Gli scienziati hanno ipotizzato che queste proteine possano lavorare insieme nei neuroni per regolare le dimensioni delle cellule e la lunghezza della sonda, e se qualcosa interferisce con questo processo, potrebbe svilupparsi una malattia psichiatrica.
I ricercatori hanno anche analizzato i casi attuali di schizofrenia per determinare se le combinazioni di cambiamenti del DNA di una sola lettera in DISC1 e FEZ1 rendessero gli individui più inclini al disturbo. Gli scienziati hanno esaminato un ampio database di pazienti, il Genetic Association Information Network, creato dal National Institutes of Health per identificare le malattie associate al genoma.
Utilizzando metodi statistici, i ricercatori hanno esaminato quattro diversi cambiamenti del DNA di una singola lettera nella sequenza FEZ1 in 1.351 casi di schizofrenia e 1.378 individui sani. Hanno scoperto che i cambiamenti del DNA di una singola lettera nella sola FEZ1 non aumentavano il rischio di schizofrenia. Tuttavia, quando gli scienziati hanno esaminato le quattro diverse modifiche della lettera del DNA FEZ1 in combinazione con la modifica della singola lettera del DNA DISC1 già nota per aumentare leggermente il rischio di schizofrenia, hanno scoperto che una particolare differenza del DNA FEZ1 insieme al cambiamento DISC1 ha aumentato drasticamente il rischio di schizofrenia due volte e mezza.
"Continuando a esaminare le interazioni dei geni chiave coinvolti con la malattia nelle cellule e correlando i risultati con i database dei pazienti, possiamo iniziare a svelare i contributi genetici dei disturbi psichiatrici che in precedenza erano un mistero per noi", afferma Hongiun Song, Ph.D. , professore di neurologia e direttore del programma sulle cellule staminali presso l'Istituto di ingegneria cellulare. "Trovare set di proteine, come FEZ1 e DISC1, che lavorano sinergicamente insieme per causare la malattia ci darà anche nuovi bersagli farmacologici per sviluppare nuove terapie".
La ricerca è stata pubblicata nel numero del 16 novembre di Neurone.
Fonte: Johns Hopkins
